C (1)
D (1)
E (1)
G (1)
J (1)
P (2)
S (1)
T (2)

Calmaxid®

Dexamethason Helvepharm

Etiaxil®

Gevilon® 450/Gevilon® Uno

Januvia®

Paclitaxel-Mepha®
Prostaflor®

Schmerztabletten «S»

Tensobon® comp.
Tussiplex®

Calmaxid®

Kapseln
Zusammensetzung
Eigenschaften/Wirkungen
Pharmakokinetik
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Dosierung/Anwendung
Anwendungseinschränkungen
Unerwünschte Wirkungen
Interaktionen
Überdosierung
Sonstige Hinweise
IKS-Nummern
Stand der Information

Kapseln

H 2 -Rezeptoren-Antagonist

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Nizatidin.

Kapseln

zu 150 mg und 300 mg.

Eigenschaften/Wirkungen

Nizatidin ist ein spezifischer, reversibler H 2 -Rezeptoren-Antagonist. Nizatidin senkt die basale und stimulierte Magensäure- und Pepsinkonzentration sowie das Volumen der Magensekretion.

Nizatidin hat bisher keine signifikante Wirkung auf Serumspiegel von Gastrin, Gonadotropinen, Prolactin, Wachstumshormon, antidiuretischem Hormon, Cortison, Testosteron, 5-Alpha-dihydrotestosteron oder Östradiol gezeigt. Nizatidin hat keine antiandrogene Wirkung. 75-300 mg Nizatidin vermehrten die betazolstimulierte Sekretion des intrinsischen Faktors.

In klinischen Versuchen reduzierte Nizatidin nach Einmalgabe (vor dem Zubettgehen) oder in zwei Teilgaben (morgens und abends) verabreicht die Magensäuresekretion; Ulkusschmerzen konnten meist rasch behoben werden.

Gastro-ösophagale Reflux-Erkrankung

In 3 klinischen Multicenter-, Doppelblind- und placebokontrollierten Studien war Nizatidin bei der endoskopisch diagnostizierten Heilung von Ösophagitis mit Erosionen und Ulzerationen wirksamer als Placebo. Weiter war die Erleichterung des damit verbundenen Sodbrennens bei nizatidinbehandelten Patienten grösser. Patienten, denen Nizatidin verabreicht wurde, brauchten weniger Antazida als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.

Pharmakokinetik

Nizatidin wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert. Spitzenplasmaspiegel werden meist innerhalb von 2 Stunden erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt mehr als 70%. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1,6 Stunden. Es findet nur ein minimaler (6%) First-pass-Lebermetabolismus statt. Nizatidin wird im wesentlichen durch die Nieren ausgeschieden, etwa 60% in unveränderter Form; die renale Clearance beträgt 500 ml/min. Abgesehen von dem Hauptmetaboliten, Desmethylnizatidin, werden auch kleinere Mengen an Sulfoxid und N-Oxid gebildet. Desmethylnizatidin ist ein aktiver Metabolit mit begrenzter Wirksamkeit. Mehr als 90% einer oralen Dosis werden innerhalb von 12 Stunden mit dem Harn ausgeschieden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Halbwertszeit und Clearance.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erkrankungen aufgrund einer überhöhten Magensäuresekretion, wie bei Ulcus duodeni;

Ulcus ventriculi;

Nizatidin eignet sich auch zur Behandlung im Intervall bei wiederholtem Auftreten von Ulcus duodeni;

Rezidivprophylaxe von Ulcus ventriculi und duodeni;

Gastro-ösophagale Reflux-Erkrankung.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Calmaxid sollte mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Erwachsene

Die übliche Dosierung bei Duodenalulcus beträgt 300 mg/Tag vor dem Zubettgehen, oder 150 mg 2×/Tag (morgens und abends).

Die Therapiedauer beträgt 4 Wochen, kann jedoch bei endoskopisch nachgewiesener Heilung davor auch kürzer sein. Sollte nach 4 Wochen noch keine Heilung nachgewiesen sein, so ist die Therapie weitere 4 Wochen fortzusetzen.

Bei gutartigem Ulcus ventriculi beträgt die Dosierung 300 mg/Tag vor dem Zubettgehen oder 150 mg 2×/Tag (morgens und abends).

Die Therapiedauer beträgt 8 Wochen, kann jedoch bei endoskopisch nachgewiesener Heilung davor auch kürzer sein. Vor Einsetzen der Behandlung muss das Vorliegen eines malignen Magenulkus ausgeschlossen worden sein.

Zur Behandlung im Intervall

bei wiederholtem Auftreten von Ulcus duodeni werden 150 mg/Tag vor dem Zubettgehen verordnet.

Die Therapiedauer kann bis zu einem Jahr betragen.

Gastro-ösophagale Reflux-Erkrankung

Für die Behandlung von auf gastro-ösophagale Reflux-Erkrankung zurückzuführenden Erosionen und Ulzerationen ist die Verabreichung von Nizatidin bis zu 12 Wochen angebracht.

Erwachsene:

Die empfohlene orale Dosis beträgt 150 mg 2× täglich (1 × 150 mg am Morgen und 1 × 150 mg vor dem Schlafengehen). Die Höchstdosis beträgt bis zu 300 mg 2× täglich.

Kinder

Nizatidin wurde bei Kindern noch nicht untersucht und sollte daher Kindern nicht verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung für ältere Patienten:

Die obige Dosierungsempfehlung ist auch für ältere Patienten geeignet, die erfahrungsgemäss schlechtere Heilungsfortschritte machen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist gemäss den untenstehenden Angaben eine Anpassung vorzunehmen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Cr.Cl.<20-50 ml/min: 150 mg tgl. vor dem Zubettgehen; Cr.Cl.<20 ml/min: 150 mg jeden zweiten Tag.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen

Nizatidin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber der Substanz. Ebenso sollte Nizatidin nicht an Patienten verabreicht werden, die bereits Überempfindlichkeit gegen einen anderen H 2 -Rezeptoren-Antagonisten gezeigt haben, da in dieser Substanzklasse Kreuzsensibilitäten beobachtet wurden.

Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit einem H 2 -Rezeptoren-Antagonisten kann die Symptome eines Magenkarzinoms maskieren und dessen Diagnose verzögern. Daher müssen vor der Therapie bei Patienten mit Magenulzera oder bei älteren Patienten, die neue oder erst seit kurzem veränderte dyspeptische Symptome aufweisen, maligne Ulzera ausgeschlossen werden.

Bei Niereninsuffizienz ist die Dosis zu reduzieren (s. unter «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ein Anstieg des Magensaft-pH erhöht das Risiko einer Besiedlung mit pathogenen Keimen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschafts-Kategorie C. Obwohl Tierversuche mit hohen Dosierungen keine Anhaltspunkte für Teratogenität oder Schäden der Nachkommen ergeben haben, können über die Gefahrlosigkeit der Anwendung von Nizatidin während der Schwangerschaft keine verbindlichen Angaben gemacht werden.

Studien zeigten, dass weniger als 0,1% der verabreichten Dosis in der Milch von stillenden Müttern ausgeschieden wird.

Da die Auswirkungen auf gestillte Säuglinge nicht bekannt sind, sollten stillende Mütter kein Nizatidin zu sich nehmen.

Unerwünschte Wirkungen

Häufiger als unter Placebomedikation traten folgende Nebenwirkungen auf: Schwitzen (1% versus 0,2%), Urtikaria (0,5% versus <0,01%), Somnolenz (2,4% versus 1,3%), Hyperurikämie (5,4% versus 2,8%).

Leber:

Bei einigen Patienten traten hepatozelluläre Schäden auf, deutlich sichtbar durch erhöhte Leberenzymwerte (SGOT, SGPT oder alkalische Phosphatase), wahrscheinlich zurückzuführen auf Nizatidin. In einigen Fällen wurde eine Erhöhung der SGOT- und SGPT-Enzyme (>500 I.E./l) beobachtet; einmal war der SGPT-Wert grösser als 2000 I.E./l. Trotzdem unterschied sich die Summe aller Beobachtungen von erhöhten Leberenzymwerten und von bis zur 3fachen Erhöhung der Normalwerte nicht deutlich von den abnormen Leberenzymwerten bei placebobehandelten Patienten.

Nach Absetzen von Calmaxid kam es zu einem Rückgang aller abnormen Werte.

Seit der Markteinführung von Calmaxid wurden über Fälle von Hepatitis und Gelbsucht berichtet. Selten wurde über cholestatische oder gemischt cholestatisch-hepatozelluläre Schäden mit Gelbsucht berichtet. Nach Absetzen von Calmaxid kam es zu einem Rückgang dieser Symptome.

ZNS:

Selten wurde über reversible Verwirrungszustände berichtet.

Wie bei anderen H 2 -Blockern wurde über seltene Fälle von Rhythmusstörungen wie Brachykardie, Tachykardie oder Störung der kardialen Reizleitung berichtet.

Unerwünschte, endokrine Wirkungen:

Selten wurde Gynäkomastie beobachtet.

Blut:

Selten Anämie. Tödliche Thrombozytopenie zeigte sich in einem Fall, bei dem neben Nizatidin auch ein anderer H 2 -Blocker verabreicht wurde und der Patient auch schon früher bei Einnahme anderer Arzneimittel eine Thrombozytopenie aufwies.

Haut:

Hautausschlag und exfoliative Dermatitis wurden beobachtet, selten Pruritus.

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Wie auch bei anderen H 2 -Rezeptor-Antagonisten, trat nach der Calmaxid-Verabreichung selten Anaphylaxie auf. Selten wurden auch Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Bronchospasmus, Larynxödeme, Hautausschlag und Eosinophilie beobachtet.

Andere unerwünschte Wirkungen:

Hyperurikämie, nicht verbunden mit Gicht oder Nierensteinleiden, wurde beobachtet. In Verbindung mit einer Calmaxid-Verabreichung wurde über Eosinophilie, Fieber und Übelkeit berichtet.

Interaktionen

In klinischen Versuchen wurden keine Wechselwirkungen mit Aminophyllin, Theophyllin, Lidocain, Chlordiazepoxid, Diazepam, Phenytoin, Metoprolol, Warfarin oder Lorazepam festgestellt.

Ausserdem hat sich gezeigt, dass das an Cytochrom P 450 gebundene, Arzneimittel metabolisierende Enzymsystem durch Nizatidin nicht beeinträchtigt wird.

Die Bioverfügbarkeit wird durch Nahrungsaufnahme oder anticholinerge Mittel nicht beeinträchtigt.

Da die Nizatidin-Resorption verringert werden kann, sollen stark wirksame bzw. hochdosierte Antazida nicht innerhalb einer Stunde zusammen mit Nizatidin eingenommen werden, hochdosiertes Sucralfat frühestens zwei Stunden nach Nizatidin. Wie bei allen H 2 -Blockern kann es aufgrund der Säurereduktion zu einer Beeinflussung anderer gleichzeitig verabreichter Arzneimittel kommen, die einer pH-abhängigen Resorption unterliegen (z.B. Eisensalze). Daher sollte Ketoconazol mindestens zwei Stunden vor der Nizatidin-Verabreichung eingenommen werden. An Patienten, die sehr hohe Aspirindosen einnahmen (3900 mg/Tag), wurden bei 2×150 mg Nizatidin/Tag erhöhte Salicylatserumspiegel beobachtet.

Überdosierung

Im Tierversuch mit sehr hohen Dosierungen erwies sich Nizatidin als relativ untoxisch.

Sollte es beim Menschen zu einer Überdosierung kommen, sind übliche symptomatische und unterstützende Massnahmen zu ergreifen. Noch nicht resorbiertes Nizatidin kann teilweise (bis zu 20%) durch Aktivkohle gebunden werden.

Renale Dialyse während 4-6 Stunden vergrösserte die Plasmaclearance der Substanz um ca. 84%.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Nicht über 25°C lagern. Lichtschutz erforderlich, Arzneimittel daher in der Aussenverpackung aufbewahren.

Verfalldatum beachten.

IKS-Nummern

48348.

Stand der Information

Februar 1994.

RL88

Dexamethason Helvepharm

Ampullen
Zusammensetzung
Eigenschaften/Wirkungen
Pharmakokinetik
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Dosierung/Anwendung
Anwendungseinschränkungen
Unerwünschte Wirkungen
Interaktionen
Überdosierung
Sonstige Hinweise
IKS-Nummern
Stand der Information

Ampullen

Fluoriertes Glukokortikoid

Zusammensetzung

Dexamethason Helvepharm 5 mg

1 Ampulle

zu 1 ml enthält:

Wirkstoff:

Dexamethasoni natrii phosphas 5 mg (entsprechend 3,8 mg Dexamethason).

Hilfsstoffe:

Natrii edetas, Natrii citras, Natrii hydroxidum, Antiox.: E 223 1 mg, Conserv.: Alcohol benzylicus 10,5 mg, Aqua ad solutionem pro 1 ml.

Dexamethason Helvepharm 26 mg

1 Ampulle

zu 1 ml enthält:

Wirkstoff:

Dexamethasoni natrii phosphas 26,31 mg (entsprechend 20 mg Dexamethason).

Hilfsstoffe:

Natrii edetas, Natrii citras, Natrii hydroxidum, Antiox.: E 223 1 mg, Conserv.: Alcohol benzylicus 10,5 mg, Aqua ad solutionem pro 1 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Dexamethason Helvepharm Ampullen enthalten das gut lösliche und mit Lokalanästhetika mischbare Dexamethason-21-phosphat-Natrium. Dexamethason Helvepharm Ampullen sind für alle Arten der parenteralen Verabreichung geeignet. Dexamethason ist ein synthetisches Glukokortikoid mit einer etwa 7mal stärkeren entzündungshemmenden Wirkung als Prednisolon und einer etwa 30mal stärkeren Wirkung als das natürliche Nebennierenrindenhormon Kortison. Es zeichnet sich insbesondere durch seine geringe Mineralokortikoidwirkung und seine geringe wasser- und salzretinierende Wirkung aus und ist deshalb besonders für die Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Hypertonie geeignet. Da sich Dexamethason des weiteren durch eine lange biologische Halbwertszeit auszeichnet (36-54 Stunden), ist es speziell für diejenigen Indikationen geeignet, bei denen eine kontinuierliche Glukokortikoidwirkung erwünscht ist. Therapeutisch von Bedeutung ist vor allem die starke antiphlogistische und immunsuppresive (anti-allergische) Wirkung.

Die relative Äquivalenzdosis von Dexamethason im Vergleich zu anderen Glukokortikoiden beträgt: 1 mg Dexamethason = 6 mg Triamcinolon bzw. Methylprednisolon = 7,5 mg Prednison bzw. Prednisolon = 30 mg Hydrocortison = 35 mg Cortison.

Pharmakokinetik

Absorption

Dexamethason-Phosphat wird nach intramuskulärer Injektion rasch resorbiert und fast vollständig zu Dexamethason hydrolysiert.

Nach i.v. Injektion werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb weniger Minuten erreicht. Die maximale pharmakologische Wirkung tritt jedoch verzögert (etwa 2 Stunden nach der Injektion) ein und hält länger an, als der Plasmahalbwertszeit entspricht.

Distribution

Das totale Verteilungsvolumen von Dexamethason beträgt etwa 0,58 l/kg. Der Wirkstoff wird in Abhängigkeit von der Dosis bis zu 77% an Plasmaproteine, speziell an die Albuminfraktion gebunden. Im Liquor sind 4 Stunden nach intravenöser Applikation maximale Dexamethasonkonzentrationen vorhanden (etwa 15-20% der Plasmakonzentration). Der Abfall der Dexamethasonkonzentration im Liquor erfolgt sehr langsam; etwa  2/3  der maximalen Konzentration sind noch nach 24 Stunden zu finden. Dexamethason tritt durch die Plazenta, wovon 54% zu einem inaktiven Ketosteroidabkömmling metabolisiert werden; es geht auch in die Muttermilch über.

Elimination

Dexamethason und seine Metaboliten werden überwiegend durch die Nieren ausgeschieden. Die Clearance verläuft über extrarenale, vermutlich hepatische Biotransformationsmechanismen. 60% einer Dosis erscheinen innerhalb von 24 Stunden in glukuronisierter Form und weniger als 10% als freies Dexamethason im Urin. Die totale Plasmaclearance beträgt 2-5 ml/Min./kg. Die Eliminations-Halbwertszeit liegt zwischen 3 und 4,5 Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Bei schweren Lebererkrankungen (z.B. Hepatitis, Leberzirrhose) und Hypothyreose ist die Eliminationshalbwertszeit von Dexamethason verlängert. Bei Neugeborenen ist die Plasmaclearance geringer als bei Kindern und Erwachsenen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Intravenöse Injektion

Eine solche soll nur bei akuten lebensbedrohenden Situationen erfolgen wie: Schock nach schweren Traumata, (bei substituierten Patienten), Status asthmaticus, anaphylaktischer Schock [nach (Nor-)Adrenalininjektion], Zwischenfällen bei Bluttransfusionen, Myokardinfarkt.

Intramuskuläre und subkutane Injektion

Diese erfolgt in akuten, aber nicht lebensbedrohlichen Situationen, bei welchen der Arzt die Gewissheit über die dem Patienten verabreichte Kortikosteroid-Menge haben will. Sie ist selbstverständlich auch in all jenen Fällen angezeigt, bei denen die orale Verabreichung nicht möglich ist, wie z.B. bei Bewusstlosigkeit, bei gastrointestinalen Störungen oder während der Narkose.

Die hauptsächlichen Indikationen sind:

Substitutionstherapie (zusätzlich zur Verabreichung eines Mineralokortikoids bei primärer oder sekundärer NNR-Insuffizienz und bei adrenogenitalem Syndrom), akute Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Asthma bronchiale, schwere Agranulozytose, Thyreoiditis, Lupus erythematodes, Pemphigus, akute Dermatitis, Dermatomyositis, akute Blutkrankheiten, Prophylaxe und Therapie von zytostatika-induziertem Erbrechen.

Intraartikuläre Injektion

In allen grossen und kleinen Gelenke mit Ausnahme der intervertebralen: Arthrosen, Hydrarthrose, entzündliche Arthritiden.

Periartikuläre Injektion

Periarthritis humeroscapularis, Epicondylitis humeri, Tendovaginitis.

Infiltration des erkrankten Gebietes

Weichteilrheumatismus, Sehnen- und Muskelzerrung, Keloid, Dupuytren-Kontraktur, Clavi, Ganglien.

Dosierung/Anwendung

Dexamethason Helvepharm kann intravenös, intramuskulär, subkutan oder lokal injiziert oder in das erkrankte Gebiet infiltriert werden.

Intravenöse Injektion

Die intravenöse Injektion muss langsam über eine Zeitdauer von 4-5 Minuten pro 1 ml erfolgen.

Dosierung:

Die übliche Dosis für den Notfall beträgt 4-20 mg, je nach Schweregrad des Krankheitsbildes. Diese Dosis kann wiederholt werden, bis der Patient genügend anspricht.

Intramuskuläre und subkutane Injektion

4-8 mg täglich.

Intraartikuläre Injektion

Grosse Gelenke: 4-6 mg.

Kleine Gelenke: 0,8-2 mg.

In der Regel genügt eine einmalige Injektion.

Periartikuläre Injektion

2-4 mg. Wenn notwendig wiederholt man diese Injektion.

Infiltration des erkrankten Gebietes

1-4 mg.

Intraartikuläre und periartikuläre Injektionen sollten strikt aseptisch durchgeführt werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Dosierung bei Kindern

Bei Kleinkindern und Kindern sind im allgemeinen geringere Dosen als die oben angegebenen ausreichend, doch sollte die Dosierung mehr auf die Schwere der Krankheit als auf Alter, Körpergewicht oder Körpergrösse abgestellt werden.

Für den Fall, dass Dexamethason Helvepharm eine Therapie mit einem anderen Glukokortikoid ersetzen soll, sind die Äquivalenzdosen zu berücksichtigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen

Bei systemischer Anwendung:

Magen- und Darmgeschwüre, systemische Pilzinfektionen, gewisse virale Infektionen wie Varicella, Herpes genitalis, Herpes corneae; Glaukom.

Bei lokaler Anwendung:

Infektionen an der Injektionsstelle, z.B. infektiöse Arthritis infolge Gonorrhoe oder Tuberkulose, Bakteriämie oder systemische Pilzinfektionen; unstabiles Gelenk.

Für alle Verabreichungsarten:

Überempfindlichkeit gegenüber Dexamethason, Überempfindlichkeit gegen sulfithaltige Arznei-, Nahrungs- oder Genussmittel; Asthmatiker, Neu- und Frühgeborene (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Im allgemeinen bestehen jedoch keine Kontraindikationen bei Zuständen, in denen die Verabreichung von Glukokortikoiden lebensrettend sein kann.

Eine über die Notfalltherapie hinausgehende, längerdauernde Anwendung von Dexamethason darf nicht erfolgen bei:

gastrointestinalen Ulzera;

Herpes simplex;

Herpes zoster (virämische Phase);

Varizellen;

etwa 8 Wochen vor bis 2 Wochen nach Schutzimpfungen;

Amöbeninfektion;

Systemmykosen;

Poliomyelitis (mit Ausnahme der bulbärenzephalitischen Form);

Lymphome nach BCG-Impfung;

schwerer Hypertonie;

Eng- und Weitwinkelglaukom;

schwerer Herzinsuffizienz;

schwerer Osteoporose;

Diabetes mellitus;

Niereninsuffizienz;

psychiatrischer Anamnese;

Schwangerschaft.

In solchen Fällen sollte der Nutzen der Dexamethason-Therapie sorgfältig gegen mögliche unerwünschte Effekte abgewogen werden.

Vorsichtsmassnahmen

Bei akutem Hirnödem und Status asthmaticus ist Dexamethason Helvepharm nicht als Ersatz der konventionellen Behandlung, sondern zusätzlich zu dieser zu verabreichen.

Kortikoide können die Symptome einer Infektion verschleiern und unter Kortikoidtherapie können neue Infektionen auftreten.

Bei akuten und chronischen Infektionskrankheiten muss die Infektion durch Antibiotika bzw. Chemotherapeutika unter Kontrolle gehalten werden.

Bei Anwendung eines Lebendimpfstoffes muss die immunsuppressive Wirkung des Glukokortikoids berücksichtigt werden.

Varizellen, die während einer systemischen Behandlung mit Kortikosteroiden auftreten, können eine schwere Verlaufsform annehmen und insbesondere bei Kindern tödlich enden. Sie erfordern eine sofortige Behandlung, z.B. mit Aciclovir i.v. Bei Risikopatienten ist eine Prophylaxe mit Aciclovir oder eine passive Immunprophylaxe mit Varizella-zoster-Immunglobulin angezeigt.

Bei einer Langzeittherapie und insbesondere bei Diabetes mellitus sollte der Glukosemetabolismus regelmässig kontrolliert werden, da die Glukosetoleranz herabgesetzt werden kann.

Vorsicht ist des weiteren geboten bei Leberzirrhose und Hypothyreose, da in solchen Fällen die Wirkung von Glukokortikoiden verstärkt ist, sowie bei Myasthenia gravis, wenn dabei gleichzeitig Cholinesterasehemmstoffe gegeben werden.

Bei postmenopausalen und geriatrischen Patienten, bei welchen das Risiko einer Osteoporose erhöht ist, sollte im Falle des Auftretens einer Osteoporose eine parenterale Behandlung mit Glukokortikoiden nur bei strenger Indikationsstellung und unter sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.

Nach parenteraler Verabreichung von Glukokortikoiden wurden in seltenen Fällen schwere anaphylaktische Reaktionen wie Glottisoedem und Bronchospasmus beobachtet, vorwiegend bei Patienten mit Allergien in der Anamnese. In solchen Fällen ist eine intensiv-medizinische Versorgung des Patienten (langsame i.v. Injektion von 0,1-0,5 mg Adrenalin, künstliche Beatmung) erforderlich.

Die wiederholte intramuskuläre, intraartikuläre und subläsionale Verabreichung von Dexamethason (oder einem anderen Glukokortikoid) kann zu schweren lokalen Gewebeschädigungen (bis zu Atrophien und Nekrosen) führen.

Kleinkinder und Kinder unter Dexamethason-Langzeittherapie müssen wegen des Risikos eines vorzeitigen Epiphysenschlusses sorgfältig auf Wachstum und Entwicklung überwacht werden.

Es kann zu erhöhtem Augeninnendruck kommen. Normalerweise ist dies reversibel, bei genetisch prädisponierten Personen und Diabetikern können jedoch ein irreversibles Glaukom und Blindheit auftreten. Der Augeninnendruck sollte deshalb bei Patienten, die unter Langzeit-Kortikoidtherapie stehen, regelmässig gemessen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaftskategorie C.

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt, und es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Dexamethason passiert die Plazentaschranke.

Bei Langzeittherapie während der Schwangerschaft sind intrauterine Wachstumsstörungen nicht auszuschliessen, und bei einer Behandlung zum Ende der Schwangerschaft besteht für den Fötus die Gefahr einer Atrophie der Nebennierenrinde, die eine ausschleichende Substitutionstherapie beim Neugeborenen erforderlich machen kann. Deshalb sollte Dexamethason Helvepharm, wie alle Kortikosteroide, während der Schwangerschaft, besonders in den ersten drei Monaten, nur unter strenger Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Dabei sollte bei bestehender Indikation Prednisolon (oder Prednison) allen anderen - insbesondere den fluorierten Glukokortikoiden vorgezogen werden, da dessen Plazentagängigkeit am geringsten ist.

Die Patientinnen sollten darüber informiert werden, bei einer vermuteten oder eingetretenen Schwangerschaft unbedingt den Arzt zu verständigen.

Kortikosteroide werden mit der Muttermilch ausgeschieden und können das Wachstum und die NNR-Funktion des Säuglings beeinträchtigen oder andere unerwünschte Wirkungen zeigen. Mütter, welche therapeutische Kortikoiddosen erhalten, sollten deshalb abstillen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit und der Schweregrad unerwünschter Kortikoidnebenwirkungen sind von der Behandlungsdauer und Dosierung sowie von Alter, Geschlecht und Grunderkrankung des Patienten abhängig. Eine kurzfristige Anwendung von Glukokortikoiden, selbst in hoher Dosierung, verursacht kaum Nebenwirkungen. Bei längerer Anwendung, hochdosierter Anwendung, d.h. wenn die Cusching-Schwellendosis (>1,5 mg Dexamethason pro Tag) überschritten wird, können jedoch folgende Effekte auftreten:

Endokrine und metabolische Effekte:

Stammfettleibigkeit, Mondgesicht, Menstruationsstörungen, Hirsutismus, negative Stickstoff- und Kalziumbilanz, verminderte Glukosetoleranz (insbesondere bei Diabetes mellitus), Funktionsausfall der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse bis zur NNR-Atrophie, welche über ein Jahr und länger anhalten kann und für den Patienten ein lebensbedrohliches Risiko in Stress- und Belastungssituationen bedeutet.

Wasser- und Elektrolythaushalt:

Natrium- und Wasserretention, Ödeme, Gewichtszunahme, Hypertonie, Kalium- und Phosphatverlust, hypokaliämische Alkalose.

Muskeln und Skelett:

Osteoporose, aseptische Knochennekrose, Myophatie, vorzeitiger Epiphysenschluss bei Kindern und Jugendlichen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Immunsystem:

erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, verminderte Ansprechbarkeit auf Impfungen und Hauttests; Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Haut:

verzögerte Wundheilung, Erytheme, Striae, Petechien, Ekchymosen, Akne, Hautausdünnung; gesteigertes Schwitzen.

Gastrointestinaltrakt:

peptische Ulzeration mit Möglichkeit einer Hämorrhagie oder Perforation, Pankreatitis.

Augen:

erhöhter intraokulärer Druck, subkapsulärer Katarakt.

Zentralnervensystem:

psychische Störungen (von euphorischen bis zu echten psychotischen Erscheinungen), Konvulsionen, bei Kindern Pseudotumor cerebri (benigne intrakranielle Hypertonie) mit Erbrechen und Stauungspapille.

Lokale Nebenwirkungen:

erythematöse Reaktionen nach der Injektion sowie eine schmerzlose Gelenkzerstörung, ähnlich einer Charcot-Arthropathie, vor allem bei wiederholten intra-artikulären Injektionen.

Bei lokaler Infiltration sind Atrophien des subkutanen Fettgewebes möglich (Epicondylitisbehandlung).

Übrige:

leichte Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, erhöhter Appetit, Erhöhung des Thromboserisikos, Pankreatitis.

Bis auf die Osteoporose, die aseptische Knochennekrose und die Wachstumsstörungen im Kindesalter sind die möglichen Nebenwirkungen nach Absetzen der Therapie mit Dexamethason in Abhängigkeit von Dosis und Dauer meist reversibel.

Dexamethason Helvepharm enthält als Hilfsstoffe Benzylalkohol und Natriumdisulfit (E 223).

Benzylalkohol kann in seltenen Fällen Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Hautreaktionen, Angioödeme) verursachen, und mit Benzylalkohol wurden Fallberichte über bleibende neuropsychiatrische Mangelzustände sowie systemübergreifende Organ-insuffizienzen in Zusammenhang gebracht. Deshalb sollte das Präparat nicht an Neugeborene, insbesondere nicht an Frühgeborene verabreicht werden.

Natriumdisulfit kann bei empfindlichen Patienten allergische Reaktionen einschliesslich anaphylaktischen Schocks und lebensbedrohender Asthma-Anfälle, Brechreiz und Durchfall auslösen. Die Prävalenz in der Bevölkerung ist unbekannt. Sulfit-Überempfindlichkeit wird jedoch öfters bei Asthmatikern als bei Nicht-Asthmatikern gesehen. Dexamethason Helvepharm sollte daher bei Patienten mit Asthma oder einer Überempfindlichkeit gegen sulfithaltige Präparate (Nahrungs- und Genussmittel, andere Arzneimittel) nicht verabreicht werden.

Interaktionen

Substanzen, die Leberenzyme induzieren, wie Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin, können den metabolischen Abbau von Kortikosteroiden beschleunigen und so zu erniedrigten Plasmaspiegeln und verminderter physiologischer Wirkung führen. Andererseits können Glukokortikoide bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen in ihrer Wirkung gesteigert werden. Die Steroiddosis muss gegebenenfalls dementsprechend angepasst werden.

Bei Patienten mit Hypoprothrombinämie sollte Acetylsalicylsäure in Kombination mit Kortikosteroiden nur vorsichtig verabreicht werden.

Kaliumausschwemmende Diuretika können den kaliumausschwemmenden Effekt von Glukokortikoiden erhöhen. Deshalb sollten diese Patienten sorgfältig bezüglich einer Hypokaliämie überwacht werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, die gleichzeitig Herzglykoside erhalten, da eine kortikoidinduzierte Hypokaliämie die Toxizität dieser Medikamente erhöht.

Selten wurde beobachtet, dass Kortikosteroide die Gerinnbarkeit des Blutes erhöhen und Patienten unter oraler Antikoagulationstherapie eine höhere Dosis benötigen.

Bei nichtsteroidalen Antiphlogistika/Antirheumatika kann es durch Erhöhung des Risikos von gastrointestinalen Ulzerationen zu einer erhöhten Blutungsgefahr im Magen-Darm-Bereich kommen.

Wenn während einer Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden gleichzeitig Salizylate verabreicht werden, sollte jede Dosisreduktion des Glukokortikoids vorsichtig vorgenommen werden, da in solchen Fällen Salizylatvergiftungen auftreten können.

Gleichzeitig eingenommene Antidiabetika können in ihrer blutzuckersenkenden Wirkung vermindert werden, so dass eine Erhöhung des Antidiabetikabedarfs erforderlich werden kann.

Ephedrin erhöht die Dexamethason-Clearance im Blut und die Harnausscheidung seines Metaboliten.

Atropin und andere Cholinergika können zu einer weiteren Steigerung eines bereits erhöhten Augeninnendrucks führen.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis können Kortikosteroide die Wirkung von Cholinesterasehemmstoffen herabsetzen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Intoxikationen durch akute Überdosierung mit Kortikosteroiden sind ungewöhnlich, und die Wahrscheinlichkeit, dass es zu schwerwiegenden Effekten führt, ist gering. Im Falle einer Überdosierung gibt es kein spezifisches Antidot, die Behandlung ist symptomatisch.

Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und der unter «Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Erhöhte Serum-Digoxin-Werte beim Immunoassay.

Erniedrigung von Plasma-Cortison, Kalium, Östrogene.

Störung der Glukosetoleranz.

Erniedrigte Prolactinspiegel.

Erniedrigte TSH-, FSH-, LH-Werte.

Erniedrigte GH-Antwort auf verschiedene Stimuli.

Erhöhte T3-Spiegel.

Inkompatibilitäten

Keine. Der Inhalt ist mit Lokalanästhetika mischbar.

Haltbarkeit

Dexamethason Helvepharm Ampullen müssen geschützt vor Licht und Feuchtigkeit bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

41074.

Stand der Information

Juni 1996.

RL88

Etiaxil®

Zusammensetzung
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Dosierung/Anwendung
Anwendungseinschränkungen
Unerwünschte Wirkungen
IKS-Nummern
Stand der Information

Zusammensetzung

1 ml Lösung

enthält 250 mg Aluminiumchlorid, reines Ethanol und Hilfsstoffe.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bei übermässiger Schweissabsonderung, insbesondere in den Achselhöhlen sowie an Händen und Füssen.

Dosierung/Anwendung

In den Achselhöhlen:

Etiaxil vor dem Schlafengehen auf die sorgfältig getrockneten und nicht gereizten Achselhöhlen jeweils an zwei aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche auftragen.

Mindestens 48 Stunden vor der Anwendung nicht rasieren.

An den Händen und Füssen:

Etiaxil zweimal pro Woche oder mehr anwenden, da die Hautschicht an diesen Körperstellen dicker ist.

Nach der Anwendung an der Luft trocknen lassen. Alles vermeiden, was die Schweisssekretion während der folgenden Stunden begünstigen könnte. Am nächsten Morgen die Achselhöhlen mit Wasser und Seife waschen. Selbst eine Dusche oder ein Bad eine Stunde nach der Anwendung reduziert dessen Wirksamkeit nicht.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen

Bei Kindern nicht verwenden.

Im Zustand von starkem Schwitzen nicht einsetzen.

Vorsichtsmassnahmen

Auf eine gereizte Haut nicht auftragen. Falls bei den ersten Anwendungen leichte Reizungen auftreten, Achselhöhlen (oder andere betroffene Körperteile) innerhalb der ersten Stunde mit Wasser waschen, Juckreiz durch Anwendung einer reizmildernden Hautcrème oder -milch lindern und das Präparat erst am folgenden Abend wieder einsetzen. Falls die Reizung nicht abklingt, sollte das Präparat nicht mehr verwendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Über die Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit entscheidet der Arzt.

Unerwünschte Wirkungen

Bei besonders empfindlichen Personen kann bei den ersten Anwendungen eine Unverträglichkeit auftreten, die sich durch eine leichte Reizung äussert.

IKS-Nummern

48523.

Stand der Information

September 1994.

Gevilon® 450/Gevilon® Uno

Zusammensetzung
Eigenschaften/Wirkungen
Pharmakokinetik
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Dosierung/Anwendung
Anwendungseinschränkungen
Unerwünschte Wirkungen
Interaktionen
Überdosierung
Sonstige Hinweise
IKS-Nummern
Stand der Information

Lipidregulator

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Gemfibrozil.

1 Filmtablette Gevilon 450

enthält 450 mg Gemfibrozil und Hilfsstoffe.

1 Filmtablette Gevilon Uno

enthält 900 mg Gemfibrozil und Hilfsstoffe.

Eigenschaften/Wirkungen

Gemfibrozil, der Wirkstoff von Gevilon, wirkt regulierend auf den gestörten Fettstoffwechsel. Dabei werden VLDL und Triglyzeride sowie Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin gesenkt, während die HDL-Cholesterinwerte erhöht werden.

In Untersuchungen am Menschen wurden eine Hemmung der peripheren Lipolyse und eine Reduktion der hepatischen Aufnahme freier Fettsäuren aus dem Plasma beobachtet. Über eine Synthesehemmung des Apoprotein-B-Anteils der VLDL wird die VLDL-Fraktion im Plasma reduziert.

Gemfibrozil erhöht ausserdem die HDL 2 - und HDL 3 -Subfraktion sowie die Apolipoproteine A I und A II. Aus Tierversuchen geht hervor, dass Gemfibrozil den Cholesterinumsatz und -abtransport aus der Leber beschleunigt.

In einer 5 Jahre dauernden Primär-Präventionsstudie mit 4081 Männern mittleren Alters konnte gezeigt werden, dass Gemfibrozil zusammen mit einer cholesterinsenkenden Diät das Risiko für das Auftreten einer koronaren Herzkrankheit zu reduzieren vermag. Die Häufigkeit nicht tödlicher und tödlich verlaufender Myokardinfarkte wurde deutlich vermindert.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wird Gemfibrozil rasch und nahezu vollständig resorbiert.

Maximale Plasmaspiegel werden 1-2 Std. nach Verabreichung gemessen.

Distribution

Gemfibrozil wird zu 97% an Serumalbumin gebunden.

Metabolismus

Gemfibrozil unterliegt im Köper einem intensiven Metabolismus.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1½ Stunden.

Hauptauscheidungsorgan ist die Niere; ca. 70% der verabreichten Dosis erscheinen im Urin, wobei 0,2-0,3% als unverändertes Gemfibrozil und ca. 30% in Form des Konjugates ausgeschieden werden. Weitere 6% der verabreichten Dosis erscheinen im Stuhl.

Kumulationserscheinungen wurden während der Behandlung mit Gevilon nicht beobachtet.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gevilon kann angewendet werden:

Bei Patienten mit Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und kombinierten Formen, entsprechend Fredrickson Typ II a, II b und IV, deren Fettstoffwechselstörungen durch diätetische Massnahmen allein nicht genügend zu beeinflussen sind.

Bei Dyslipidämien vom Fredrickson Typ III und V sowie bei sekundären Fettstoffwechselstörungen, die durch Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Gicht oder andere bedingt sind, sofern die Behandlung der Grundkrankheit nicht zu einer ausreichenden Senkung der Blutfettwerte führt.

Dosierung/Anwendung

Gevilon Uno Filmtabletten:

abends 1 Filmtablette.

Die Filmtabletten sollen zur Mahlzeit unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Gevilon 450 Filmtabletten:

abends 2 Filmtabletten.

Die Wirkung von Gevilon ist im Einzelfall verschieden stark ausgeprägt. Unter Kontrolle der Blutlipidspiegel kann eine Dosisanpassung im Bereich von 900-1350 mg Gemfibrozil vorgenommen werden.

In einigen Fällen kann eine Tagesdosis von 1350 mg Gemfibrozil erforderlich sein. In diesem Fall kann Gevilon 450 in einer Dosis von morgens 1 und abends 2 Filmtabletten verabreicht werden.

Die Filmtabletten sollen zu den Mahlzeiten unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Vom Arzt angeordnete zusätzliche Massnahmen (Diät, Gewichtabnahme, reduzierter Alkoholkonsum usw.) sollen während der Behandlung mit Gevilon beibehalten werden.

Wird unter vorschriftsmässiger Therapie in einem Zeitraum von 3 Monaten auch bei wiederholten Kontrollen keine ausreichende Senkung der Lipidwerte erreicht (d.h. Cholesterinsenkung von ca. 10% und/oder Triglyceridsenkung von 20%), so ist von einer Fortsetzung der Therapie mit Gevilon abzusehen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen

Lebererkrankungen mit Ausnahme der Fettleber, wenn diese ein Begleitsymptom der Hypertriglyceridämie ist (Typ IV nach Fredrickson), Gallenblasenerkrankungen mit und ohne Steinbildung, schwere Nierenfunktionsstörungen, Überempfindlichkeit gegen Gemfibrozil oder einen anderen Inhaltsstoff.

Die gleichzeitige Verabreichung von Gemfibrozil und Cerivastatin oder Repaglinid ist ebenfalls kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Vorsichtsmassnahmen

Falls nach einigen Behandlungsmonaten keine zufriedenstellende Senkung der Serum-Lipidkonzentration erreicht wurde, müssen zusätzliche oder andere therapeutische Mittel in Betracht gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gemfibrozil und HMG-CoA Reduktaseinhibitoren, speziell Cerivastatin (siehe «Kontraindikationen»), kann eine schwere Myositis mit deutlich erhöhter Kreatinkinase und Myoglobinurie (aufgrund einer Rhabdomyolyse) auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschafts-Kategorie C.

Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.

Auch während der Stillzeit sollte Gevilon nicht angewendet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Unter der Behandlung mit Gevilon kann es zu gastrointestinalen Störungen wie Appetitlosigkeit, Nausea, Erbrechen und Durchfall kommen, die im allgemeinen vorübergehend sind und kein Absetzen der Medikation erfordern. In seltenen Fällen sind Kopfschmerzen, Hautreaktionen, Schwindel und Sehstörungen (verschwommenes Sehen) sowie vereinzelt Haarausfall, Vorhofflimmern und akute Appendizitis beobachtet worden.

Gelegentlich wurden Blutbildveränderungen (z.B. ein geringfügiger Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit, Leukopenie sowie Thrombopenie) beobachtet.

Der Kreatininspiegel kann bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz weiter ansteigen.

CPK-Anstiege, die Folge einer toxischen Schädigung der Muskulatur sein können, sind in Einzelfällen beobachtet worden (siehe auch «Kontraindikationen» und «Vorsichtsmassnahmen»). Darüber hinaus können Schmerzen in der Extremitätenmuskulatur und Muskelschwäche (vor allem in den Beinen) auftreten.

In einzelnen Fällen ist über einen Anstieg der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase (sehr selten auch Leberentzündungen oder cholestatischer Ikterus) berichtet worden.

Infolge der vermehrten Cholesterinausscheidung unter der Behandlung mit Gemfibrozil kann sich der lithogene Index und somit auch das mögliche Gallensteinrisiko erhöhen.

Im allgemeinen klingen diese Nebenwirkungen nach Absetzen von Gevilon rasch ab.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gemfibrozil und HMG-CoA Reduktaseinhibitoren, speziell Cerivastatin (siehe «Kontraindikationen» und «Vorsichtsmassnahmen») kann eine schwere Myositis mit deutlich erhöhter Kreatinkinase und Myoglobinurie (aufgrund einer Rhabdomyolyse) auftreten.

Gevilon kann die Wirkung der Antikoagulantien vom Cumarin-Typ verstärken. Deshalb sollte zu Beginn einer Therapie mit Gevilon die Antikoagulantien-Dosis um 30-50% reduziert und unter Kontrolle der Blutgerinnung neu eingestellt werden.

Gemifibrozil kann bei Diabetes mellitus den Kohlenhydratstoffwechsel verbessern und dadurch bei Patienten unter oralen Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe zu niedrigen Blutglukosespiegeln führen.

Repaglinid: Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Gemfibrozil zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Repaglinid und zu einer Verlängerung des hypoglykämischen Effekts. Die gleichzeitige Verabreichung von Gemfibrozil und Repaglinid erhöht das Risiko einer schweren Hypoglykämie und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Östrogene können zu einem Anstieg der Lipidwerte führen. Daher sollten Nutzen und Risiko einer gleichzeitigen Verordnung von Gevilon und Östrogenen oder östrogenhaltigen Kontrazeptiva im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Ionenaustauscher-Harz, wie z.B. Colestipol, kann die Resorption von Gemfibrozil beeinträchtigen. Es ist daher indiziert, zwischen der Einnahme der beiden Medikamente einen Mindestabstand von 2 Stunden einzuhalten.

Überdosierung

Beim Auftreten von Überdosierungserscheinungen ist eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

46927.

Stand der Information

November 2001.

LPD 16JUN03/RL88

Januvia®

Zusammensetzung
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Dosierung/Anwendung
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Interaktionen
Schwangerschaft/Stillzeit
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Unerwünschte Wirkungen
Überdosierung
Eigenschaften/Wirkungen
Pharmakokinetik
Präklinische Daten
Sonstige Hinweise
Zulassungsnummer
Zulassungsinhaberin
Stand der Information

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Sitagliptin.

Hilfsstoffe:

Mikrokristalline Cellulose, wasserfreies Calciummonohydrogen-phosphat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat und Natriumstearylfumarat.

Der Filmüberzug enthält: Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol (Macrogol), Talk, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172) und gelbes Eisenoxid (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit 25 mg, 50 mg oder 100 mg Sitagliptin als Sitagliptinphosphat-Monohydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diabetes mellitus Typ 2

Wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und vermehrte körperliche Aktivitäten ungenügend gesenkt werden kann:

– als Monotherapie;

– in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff bei Patienten, bei denen mit Metformin oder einem anderen oralen Antidiabetikum keine ausreichenden Kontrolle der Glykämie erreicht wird;

– in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn sich mit der Kombination dieser beiden Wirkstoffe keine ausreichende Glykämiekontrolle erzielen lässt.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Januvia beträgt einmal täglich 100 mg als Monotherapie oder als Kombinationstherapie zusammen mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Januvia kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Wenn Januvia zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wird, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoffdosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch den Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämie zu vermindern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, In Verbindung mit Arzneimitteln, welche Hypoglykämie hervorrufen können»).

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥50 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von ≤150 µmol/l bei Männern und ≤133 µmol/l bei Frauen) ist keine Dosisanpassung von Januvia nötig.

Für Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥30 bis <50 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von >150 bis ≤265 µmol/l bei Männern und >133 bis ≤221 µmol/l bei Frauen), beträgt die Dosis von Januvia 50 mg einmal täglich.

Für Patienten mit starker Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min, entsprechend etwa einem Serumkreatininspiegel von >265 µmol/l bei Männern und >221 µmol/l bei Frauen) oder für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Dosis von Januvia 25 mg einmal täglich. Januvia kann ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der Hämodialyse eingenommen werden.

Da die Dosierung entsprechend der Nierenfunktion anzupassen ist, sollte die Nierenfunktion vor Therapiebeginn mit Januvia und danach in regelmässigen Abständen beurteilt werden.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz muss die Dosis nicht angepasst werden. Januvia wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Für die Verwendung von Januvia bei Patienten unter 18 Jahren sind keine Daten vorhanden. Die Anwendung von Januvia bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb nicht empfohlen.

Anwendung bei älteren Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kontraindikationen

Januvia ist kontraindiziert bei Patienten, die auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels überempfindlich reagieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Überempfindlichkeitsreaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen, Erfahrungen seit der Markteinführung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Januvia sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder für die Behandlung der diabetischen Ketoazidose nicht verwendet werden.

Niereninsuffizienz

Januvia wird renal ausgeschieden. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse benötigen, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz» und «Pharmakokinetik, Niereninsuffizienz»).

In Verbindung mit Arzneimitteln, welche Hypoglykämie hervorrufen können

In klinischen Studien mit Januvia als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mit Hypoglykämie assoziiert sind (z.B Metformin oder Pioglitazon), war die Häufigkeit einer Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Januvia etwa gleich gross wie diejenige bei Patienten, die Plazebo einnahmen.

Bei der Kombination von Januvia mit Sulfonylharnstoff war die Hypoglykämierate erhöht: wird Januvia zusätzlich zu einem Sulfo‐

nylharnstoff eingenommen, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoff-Dosis zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Kombination von Januvia mit Insulin wurde nicht ausreichend untersucht.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Ueberempfindlichkeitsreaktionen in Patienten, die mit Januvia behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Januvia auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Januvia abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen, Erfahrungen seit der Markteinführung»).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 7 bis 9), erhöhten sich, nach Einnahme einer einzelnen 100 mg Dosis Januvia, die durchschnittlichen AUC- und C max -Werte von Sitagliptin um ca. 21% bzw. 13% im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant angesehen. Eine Dosisanpassung von Januvia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht notwendig.

Es existieren keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score >9). Sitagliptin wird hauptsächlich durch die Nieren eliminiert. Bei schwerer Leberinsuffizienz wird deshalb kein klinisch relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin erwartet. Trotzdem ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Januvia bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien waren die Sicherheit und Wirksamkeit von Januvia bei älteren Patienten ( ≥65 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren Patienten (<65 Jahre). Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Ältere Patienten leiden öfter unter Niereninsuffizienz; wie bei allen anderen Patienten kann eine Dosisanpassung bei mittelstarker und starker Niereninsuffizienz notwendig sein (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz»).

Andere

In kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Januvia wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet werden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg beim Menschen. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QT-Intervall verlängern.

Interaktionen

In pharmakologischen Interaktionsstudien zeigte Sitagliptin keine klinisch signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Metformin, Rosiglitazon, Glyburid, Simvastatin, Warfarin und orale Kontrazeptiva. Basierend auf diesen Daten hemmt Sitagliptin die CYP-Isozyme CYP3A4, 2C8 und 2C9 nicht. Basierend auf in vitro Daten wird ebenfalls nicht erwartet, dass Sitagliptin CYP2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 hemmt oder CYP3A4 induziert.

Die wiederholte Verabreichung von Metformin zweimal täglich zusammen mit Sitagliptin führte bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zu keiner bedeutenden Änderung der Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 wurden populationspharmakokinetische Analysen durchgeführt. Dabei konnte kein Hinweis auf eine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Sitagliptin durch andere, bei Typ-2-Diabetikern häufig eingesetzte Arzneimittel festgestellt werden. Hierzu zählten: Cholesterin senkende Arzneimittel ( z.B. Statine, Fibrate, Ezetimibe), Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Clopidogrel), Antihypertonika (z.B. ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorblocker, Betablocker, Calciumkanalblocker, Hydrochlorothiazid), Analgetika und nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Naproxen, Diclofenac, Celecoxib), Antidepressiva (z.B. Bupropion, Fluoxetin, Sertralin), Antihistaminika (z.B. Cetirizin), Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol, Lansoprazol) und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion (z.B. Sildenafil).

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sitagliptin und Digoxin war ein leichter Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC, 11%) sowie der durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration (C max , 18%) von Digoxin zu beobachten. Diese Veränderungen scheinen klinisch nicht signifikant zu sein. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Digoxin oder Januvia wird nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100 mg Dosis Januvia und einer einmaligen, oralen 600 mg Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des p-Glykoproteins, waren die AUC und C max von Sitagliptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin werden als nicht klinisch signifikant eingestuft. Eine Dosisanpassung von Januvia bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin oder anderen p-Glykoprotein-Inhibitoren (z.B. Ketokonazol) wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Sitagliptin war weder bei Ratten mit oralen Dosen bis 250 mg/kg, noch bei Kaninchen, denen bis 125 mg/kg während der Organogenese verabreicht wurde (bis zum 32- bzw. 22-fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen) teratogen (siehe «Präklinische Daten»).

Es wurden keine adäquaten und streng kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt; deshalb ist die Sicherheit von Januvia für schwangere Frauen nicht bekannt. Die Einnahme von Januvia wird, wie diejenige anderer oraler Antidiabetika, bei Schwangerschaft nicht empfohlen.

Verwendung während der Stillzeit

Sitagliptin wird in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb sollte Januvia von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Januvia auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird jedoch erwartet, dass Januvia die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien wurde Januvia im Allgemeinen gut vertragen, sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren ähnlich häufig wie unter Plazebo.

In klinischen Studien wurde die Sicherheit von Januvia bei mehr als 3200 Patienten evaluiert, ein Teil davon bis zu 2 Jahren.

In vier plazebokontrollierten klinischen Studien, wovon drei Studien 24 Wochen und eine Studie 18 Wochen dauerte, wurden 1082 Patienten einmal täglich mit Januvia 100 mg behandelt und 778 Patienten erhielten Plazebo. Bei Patienten, die 100 mg Januvia erhielten, gab es keine unerwünschten Wirkungen mit einer Häufigkeit von ≥1%.

In einer gepoolten Analyse der oben genannten Studien war die Hypoglykämierate (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung des Prüfarztes) bei Patienten, die mit Januvia behandelt wurden, ähnlich wie bei Einnahme von Plazebo (100 mg Januvia 1,2%; Plazebo 0,9%).

In dieser Analyse wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.

Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit Januvia bzw. Plazebo behandelt wurden, lag bei: abdominale Schmerzen (Januvia 2,3%; Plazebo 2,1%), Nausea (1,4%, 0,6%), Erbrechen (0,8%, 0,9%) und Diarrhö (3,0%, 2,3%).

In einer klinischen Studie war das Sicherheitsprofil bei 588 Patienten, die mit 100 mg Januvia zusätzlich zur bestehenden Metformintherapie bis zu einem Jahr behandelt wurden, generell ähnlich wie in den oben genannten plazebokontrollierten Studien.

Add-on-Kombination mit einem Sulfonylharnstoff:

In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Januvia in Kombination mit Glimepirid oder mit Glimepirid und Metformin (Januvia, N= 222; Plazebo, N= 219) war Hypoglykämie (Januvia 9,5%; Plazebo 0,9%) die einzige arzneimittelbedingte unerwünschte Reaktion, die bei ≥1% der Patienten unter Januvia festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Plazebo.

Kombinationstherapie mit Metformin:

In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit 1000 mg oder 2000 mg Metformin täglich bei Patienten die mit Diät und Bewegung unzureichend behandelt waren, wurden folgende unerwünschten Reaktionen festgestellt (berücksichtigt sind unerwünschte Reaktionen, die bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin plus Metformin [N= 372] und häufiger als bei Patienten unter Metformin allein [N= 364]): Diarrhö (Sitagliptin plus Metformin, 3,5%; Metformin, 3,3%), Dyspepsie (1,3%; 1,1%), Flatulenz (1,3%; 0,5%), Erbrechen (1,1%; 0,3%) und Kopfschmerzen (1,3%; 1,1%). Die Häufigkeit von Hypoglykämie belief sich bei Patienten unter Sitagliptin in Kombination mit Metformin auf 1,1% und bei Patienten unter Metformin allein auf 0,5%.

Erfahrungen seit der Markteinführung

Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung seit der Markteinführung wurden ausserdem folgende unerwünschte Reaktionen festgestellt (da diese Reaktionen auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurden, kann deren Häufigkeit oder Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel generell nicht zuverlässig geschätzt werden):

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Ausschlag, Urtikaria und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Überempfindlichkeitsreaktionen»); Infektionen des oberen Respirationstraktes; Nasopharyngitis.

Laborwerte

Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen mit Bezug auf die Laborwerte war bei Patienten unter 100 mg Januvia und Patienten unter Plazebo vergleichbar.

In den klinischen Studien wurde eine geringe Erhöhung der Leukozytenwerte (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Plazebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) beobachtet, und zwar aufgrund einer Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.

Während der Behandlung mit Januvia wurden keine klinisch signifikanten Änderungen bei den Vitalfunktionen oder beim EKG (einschliesslich QT-Intervall) beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Andere»).

Überdosierung

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen.

Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.

Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg beim Menschen.

In Phase I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich für 10 Tage und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Im Fall einer Überdosierung ist es angemessen, die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, wie z.Bsp. die Entfernung von noch nicht aufgenommenem Material aus dem Magen-Darm-Trakt, die klinische Überwachung (einschliesslich EKG) und falls nötig die Einleitung einer unterstützenden Therapie.

Sitagliptin ist mässig dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5% der Dosis während einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine längere Hämodialyse kann in Erwägung gezogen werden, falls es klinisch sinnvoll ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin mittels Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BH01

Wirkungsmechanismus

Januvia gehört zu einer Klasse oraler Antidiabetika, den Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessern, indem sie die Konzentrationen der aktiven Inkretine erhöhen. Inkretine, einschliesslich GLP-1 (Glucagon-like Polypeptide-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic Peptide), werden während des ganzen Tages

aus dem Darm freigesetzt und deren Konzentrationen werden durch die Einnahme von Nahrung erhöht. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas durch intrazelluläre Signale mit Hilfe von cyclischem AMP. Die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren in Tiermodellen des Diabetes Typ 2 hat gezeigt, dass die Empfindlichkeit der Betazellen auf Glukose verbessert und die Biosynthese und Freisetzung von Insulin stimuliert wird. Bei höheren Insulinkonzentrationen ist die Glukoseaufnahme des Gewebes erhöht. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas. Erniedrigte Glukagonkonzentrationen, zusammen mit höheren Insulinkonzentrationen, führen zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutzuckers führt. Die Wirkungen von GLP-1 und GIP sind glukoseabhängig: wenn der Blutzucker tief ist, stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch die Suppression der Glukagonsekretion. Sowohl GLP-1 als auch GIP verstärken die Insulinsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel über der Normalkonzentration liegt. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glukagonreaktion bei einer Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das DPP-4-Enzym geregelt, das die Inkretine schnell hydrolysiert und in inaktive Substanzen umwandelt. Sitagliptin verhindert die Hydrolyse der Inkretine durch DPP-4, wobei die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP erhöht werden. Durch die Konzentrationserhöhung der aktiven Inkretine steigert Sitagliptin die Insulinfreisetzung und erniedrigt die Glukagonkonzentrationen in einer glukoseabhängigen Weise. Bei Diabetes Typ 2-Patienten mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glukagonkonzentrationen zu einer geringeren Konzentration des Hämoglobins A 1c (HbA 1c ) sowie tieferen postprandialen und Nüchtern-Blutzuckerspiegeln. Dieser glukoseabhängige Mechanismus unterscheidet sich vom Wirkmechanismus der Sulfonylharnstoffe, welcher auch bei niedrigen Blutzuckerspiegeln eine Insulinfreisetzung bewirkt, was sowohl bei Diabetikern als auch bei Gesunden zu Hypoglykämie führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt in therapeutischen Konzentrationen die nah verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 nicht.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien

An den Studien nahmen rund 3800 Patienten mit Diabetes Typ 2 teil, randomisiert in sechs doppelblinden, plazebokontrollierten klinischen Phase III-Studien, die durchgeführt wurden, um die Wirkung von Sitagliptin auf die Blutzuckerkontrolle zu beurteilen. Komorbiditäten wie Dyslipidämie und Hypertonie waren bei den untersuchten Patienten häufig und mehr als 50% waren übergewichtig (BMI ≥ 30 kg/m²). An diesen Studien nahmen Weisse, Lateinamerikaner, Schwarze, Asiaten und Angehörige anderer ethnischer Gruppen teil. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei etwa 55 Jahren.

Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 bewirkte die Behandlung mit Januvia eine gegenüber Plazebo klinisch signifikante Verbesserung von Hämoglobin A 1c (HbA 1c ), Nüchtern-Plasmaglukose (Fasting Plasma Glukose, FPG) und der Glukosekonzentration 2 Stunden postprandial (postprandiale Glukose, PPG). Januvia verbesserte die glykämische Kontrolle als Monotherapie und in der Kombination in klinischen Studien bis zu 2 Jahren.

Klinische Monotherapiestudien

Insgesamt 1262 Patienten mit Diabetes Typ 2 und inadäquater Blutzuckereinstellung (HbA 1c 7% bis 10%) mit Diät und Bewegung nahmen an zwei doppelblinden, plazebokontrollierten Studien während 18 Wochen beziehungsweise 24 Wochen teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Januvia zu beurteilen.

Die Behandlung mit täglich 100 mg Januvia erzielte signifikante Verbesserungen bei HbA 1c , FPG (Fasting Plasma Glucose) und 2-Stunden-Wert der PPG (Tabellen 1 und 2) im Vergleich zu Plazebo. Die Verbesserung der HbA 1c -Werte gegenüber Plazebo wurde nicht beeinflusst durch Geschlecht, Alter, Rasse, vorangegangene blutzuckersenkende Therapie, BMI-Ausgangswert oder HOMA-IR (Standardindex der Insulinresistenz). Patienten, deren Diabetesdiagnose noch nicht so weit zurücklag (<3 Jahre) oder Patienten mit einem höheren HbA 1c -Ausgangswert, zeigten eine stärkere HbA 1c -Reduktion. In beiden Studien bewirkte Januvia im Vergleich zu Plazebo eine signifikante FPG-Reduktion nach 3 Wochen, dem ersten Zeitpunkt, an dem die FPG gemessen wurde. Die Wirkung von Januvia auf die Lipid-Endpunkte war ähnlich derjenigen von Plazebo. Die beobachtete Häufigkeit von Hypoglykämien bei mit Januvia behandelten Patienten war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten unter Plazebo.

Tabelle 1

HbA 1c -Werte aus 18- und 24-wöchigen plazebokontrollierten Studien" mit Januvia bei Patienten mit Diabetes Typ 2², einschliessl ich Stratifikation aufgrund der HbA 1c -Ausgangswerte

18-wöchige Studie   24-wöchige Studie
Januvia  Plazebo    Januvia  Plazebo
100 mg              100 mg
HbA 1c (%)     N= 193   N= 103     N= 229   N= 244
Ausgangswert
(Mittelwert)   8,04     8,05       8,01     8,03
Veränderung
gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)       –0,48    0,12       –0,61    0,18
Unterschied
gegenüber
Plazebo
(adjustiertes
Mittel²)       –0,60³   –          –0,79³   –
Patienten %    69       16         93       41
mit HbA 1c <7% (35,8)   (15,5)     (40,6)   (16,8)
HbA 1c-Ausgangswert
18-wöchige Studie   24-wöchige Studie
Januvia  Plazebo    Januvia  Plazebo
100 mg              100 mg
HbA 1c
Ausgangswert
(%) ≥9%        N= 27    N= 20      N= 37    N= 35
Ausgangswert
(Mittel)       9,48     9,48       9,59     9,46
Veränderung
gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)       –0,83    0,37       –1,27    0,25
Unterschied
gegenüber
Plazebo
(adjustiertes
Mittel²)       –1,20    –          –1,52    –
HbA 1c
Ausgangswert
(%) ≥8%
bis <9%        N= 70    N= 25      N= 62    N= 82
Ausgangswert
(Mittel)       8,40     8,38       8,36     8,41
Veränderung
gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)       –0,42    0,19       –0,64    0,16
Unterschied
gegenüber
Plazebo
(adjustiertes
Mittel²)       –0,61    –          –0,80    –
HbA 1c
Ausgangswert
(%) <8%        N= 96    N= 58      N= 130   N= 127
Ausgangswert
(Mittel)       7,37     7,41       7,39     7,39
Veränderung
gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)       –0,42    0,02       –0,40    0,17
Unterschied
gegenüber
Plazebo
(adjustiertes
Mittel²)       –0,44    –          –0,57    –

" Von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.

¹ All-Patients-treated-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).

² Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

³ p <0,001 im Vergleich zu Plazebo.

Tabelle 2

Weitere glykämische Parameter und Körpergewicht aus 18- und 24-wöchigen plazebokontrollierten Studien" mit Januvia bei Patie nten mit Diabetes Typ 2¹

18-wöchige Studie   24-wöchige Studie
Januvia  Plazebo    Januvia  Plazebo
100 mg              100 mg
FPG (mmol/l)   N= 201   N= 107     N= 234   N= 247
Ausgangswert
18-wöchige Studie   24-wöchige Studie
Januvia  Plazebo    Januvia  Plazebo
100 mg              100 mg
(Mittel)       9,99     10,20      9,46     9,78
Veränderung
gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)       –0,71    0,39       –0,69    0,26
Unterschied
gegenüber
Plazebo
(adjustiertes
Mittel²)       –1,09³   –          –0,95³   –
2-Stunden
Wert der PPG
(mmol/l)       °        °          N= 201   N= 204
Ausgangswert
(Mittel)       –        –          14,29    15,04
Veränderung
gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)       –        –          –2,72   –0,12
Unterschied
gegenüber
Plazebo
(adjustiertes
Mittel²)       –        –          –2,59³   –
Körpergewicht
(kg)#          N= 172   N= 77      N= 193   N= 174
Ausgangswert
(Mittel)       89,5     91,3       83,9     83,3
Veränderung
gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)       –0,6     –0,7       –0,2     –1,1
Unterschied
gegenüber
Plazebo
(adjustiertes
Mittel²)       0,1*     –          0,9**    –

" Von den 1262 randomisierten Patienten dieser Studien erhielten 456 200 mg Sitagliptin einmal täglich. Diese Dosierung zeigte im Vergleich zu 100 mg keine erhöhte Wirksamkeit.

¹ «All-Patients-treated»-Population (eine Intention-to-treat Analyse).

² Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

³ p <0,001 im Vergleich zu Plazebo.

° Keine Daten erhältlich.

# «All-Patients as Treated»-(APaT) Population, unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.

* Statistisch nicht signifikant (p ≥0,05) im Vergleich zu Plazebo.

** p <0,01 im Vergleich zu Plazebo.

Weitere Monotherapie-Studien

Eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie wurde ebenfalls durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Januvia bei 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz zu bestimmen (Kreatinin-Clearance <50 ml/min). Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz erhielten täglich 50 mg Januvia und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit ESRD (terminales Nierenversagen) unter Hämo- oder Peritonealdialyse erhielten täglich 25 mg Januvia. In dieser Studie erwiesen sich Sicherheit und Verträglichkeit von Januvia als vergleichbar mit denjenigen von Plazebo. Zudem waren die durch Januvia erzielten HbA 1c - und FPG-Reduktionen, im Vergleich zu Plazebo, vergleichbar mit den Werten, die in anderen Monotherapie-Studien beobachtet wurden (siehe «Pharmakokinetik, Niereninsuffizienz»).

Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt nahmen 1091 Patienten mit Diabetes Typ 2 und unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten faktoriellen Studie teil, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer initialen Behandlung mit einer Kombination von Sitagliptin und Metformin evaluiert werden sollten.

Sitagliptin in Kombination mit Metformin induzierte bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Diät und Bewegung signifikante Verbesserungen von HbA 1c , FPG und dem 2-Stunden-Wert der PPG im Vergleich zu Plazebo, Metformin allein und Sitagliptin allein (p <0,001; Tabelle 3). Nach drei Wochen (dem ersten Messzeitpunkt nach Einleiten der Therapie) zeigte sich eine Verbesserung von FPG bei nahezu maximaler FPG-Verminderung, die während des gesamten 24-wöchigen Studienzeitraums erhalten blieb. Die Bestimmungen von Betazellfunktion, HOMA-β und des Proinsulin/Insulin-Quotienten zeigten unter der Koapplikation von Sitagliptin und Metformin ebenfalls eine stärker ausgeprägte Verbesserung gegenüber den jeweiligen Monotherapien. Die Lipideffekte waren allgemein neutral. Die mittleren HbA 1c -Reduktionen gegenüber den Ausgangswerten waren im Vergleich zu Plazebo bei Patienten mit höheren HbA 1c -Ausgangswerten generell stärker ausgeprägt. Die Verbesserung des HbA 1c erwies sich über alle durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert definierten Subgruppen hinweg als konsistent. Die mittleren HbA 1c -Reduktionen gegenüber Baseline beliefen sich für die Subgruppe von Patienten ohne vorangegangene blutzuckersenkende Therapie auf: Januvia 100 mg einmal täglich (n= 88), –1,06%; Metformin 500 mg bid (n= 90), –1,09%; Metformin 1000 mg bid (n= 87), –1,24%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 500 mg bid (n= 100), –1,59%; Sitagliptin 50 mg bid mit Metformin 1000 mg bid (n= 86), –1,94%; Plazebo (n= 83), –0,17%.

Tabelle 3

Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der Schlussuntersuchung (24-wöchige Studie) unter Sitagliptin und Metformin allein oder in Kombination bei mit Diät und Bewegung ungenügend kontrollierten Patienten¹

Placebo   Sitagliptin    Metformin
100 mg q.d.    500 mg
b.i.d.
HbA 1c (%)        N= 165    N= 175         N= 178
Ausgangswert
(Mittel)          8,68      8,87           8,90
Veränderung vs
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)          0,17      –0,66          –0,82
Unterschied
gegenüber Placebo
(adjustiertes
Mittel²)          –         –0,83³         –0,99³
Patienten (%)
mit HbA 1c <7%    15 (9,1)  35 (20,0)      41 (23,0)
FPG (mmol/l)      N= 169    N= 178         N= 179
Ausgangswert
(Mittel)          10,91     11,19          11,40
Veränderung vs
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)          0,32      –0,97          –1,52
Unterschied
gegenüber Placebo
(adjustiertes
Mittel²)          –         –1,29³         –1,84³
2-Stunden
PPG (mmol/l)      N= 129    N= 136         N= 141
Ausgangswert
(Mittel)          15,38     15,86          16,26
Veränderung vs
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)          0,02      –2,88          –2,97
Unterschied
gegenüber Placebo
(adjustiertes
Mittel²)          –         –2,90³         –2,98³
Körpergewicht
(kg)#             N= 167    N= 175         N= 179
Ausgangswert
(Mittel)          90,1      85,9           88,1
Placebo   Sitagliptin    Metformin
100 mg q.d.    500 mg
b.i.d.
Veränderung vs
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)          –0,9      0,0            –0,9
Unterschied
gegenüber Placebo
(adjustiertes
Mittel²)          –         0,9*           0,1**
Sitagliptin   Metformin  Sitagliptin
50 mg b.i.d.  1000 mg    50 mg b.i.d
+ Metformin   b.i.d.     + Metformin
500 mg                   1000 mg
b.i.d.                   b.i.d.
HbA 1c (%)      N= 183        N= 177     N= 178
Ausgangswert
(Mittel)        8,79          8,68       8,76
Veränderung vs
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)        –1,40         –1,13      –1,90
Unterschied gegenüber Placebo
(adjustiertes
Mittel²)        –1,57³        –1,30³     –2,07³
Patienten (%)
mit HbA 1c <7%  79 (43,2)     68 (38,4)  118 (66,3)
FPG (mmol/l)    N= 183        N= 179     N= 180
Ausgangswert
(Mittel)        11,33         10,94      10,93
Veränderung vs
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)        –2,62         –1,63      –3,55
Unterschied gegenüber Placebo
(adjustiertes
Mittel²)        –2,94³        –1,95³     –3,87³
2-Stunden
PPG (mmol/l)    N= 147        N= 138     N= 152
Ausgangswert
(Mittel)        16,21         15,74      15,94
Veränderung vs
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)        –5,14         –4,33      –6,48
Unterschied gegenüber Placebo
(adjustiertes
Mittel²)        –5,16³        –4,35³     –6,49³
Körpergewicht
(kg)#           N= 184        N= 175     N= 178
Ausgangswert
(Mittel)        90,0          89,4       88,2
Veränderung vs
Ausgangswert
(adjustiertes
Mittel²)        –0,6          –1,1       –1,3
Unterschied gegenüber Placebo
Sitagliptin   Metformin  Sitagliptin
50 mg b.i.d.  1000 mg    50 mg b.i.d
+ Metformin   b.i.d.     + Metformin
500 mg                   1000 mg
b.i.d.                   b.i.d.
(adjustiertes
Mittel²)        0,4**         –0,1**     –0,3**

¹ «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat Analyse).

² Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

³ p <0,001 im Vergleich zu Plazebo.

# «All-Patients-as-Treated»-(APaT) Population, unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.

* p= 0,005 gegenüber Plazebo.

** Nicht statistisch signifikant (p ≥0,05) gegenüber Plazebo.

Zudem umfasste diese Studie 117 Patienten mit einer stärker ausgeprägten Hyperglykämie (HbA 1c >11% oder Blutzuckerspiegel >15,56 mmol/l), welche eine offene Behandlung mit 50 mg Sitagliptin und 1000 mg Metformin zweimal täglich erhalten hatten. In dieser Patientengruppe lagen folgende Ausgangswerte vor: HbA 1c von 11,15% im Mittel, FPG von 17,47 mmol/l und 2-Stunden-PPG von 24,50 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden Verminderungen des HbA 1c um –2,94%, des FPG-Werts um –7,04 mmol/l und des 2-Stunden-PPG-Werts um –11,55 mmol/l gegenüber den jeweiligen Ausgangswerten verzeichnet. In dieser offenen Kohorte war nach 24 Wochen eine leichte Zunahme des Körpergewichts um 1,3 kg zu beobachten.

Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin

Es wurde eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Januvia zusätzlich zu Metformin an insgesamt 701 Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Alle Patienten begannen mit einer Metformin-Monotherapie, und es erfolgte eine Aufdosierung auf mindestens 1500 mg täglich.

Januvia induzierte in Kombination mit Metformin eine signifikante Verbesserung von HbA 1c , FPG und 2-Stunden-PPG gegenüber Plazebo plus Metformin (Tabelle 4). Die Verbesserung des HbA 1c gegenüber Plazebo erwies sich als unabhängig von HbA 1c -Ausgangswert, vorangegangener antidiabetischer Therapie, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit Diabetesdiagnose und Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β). Im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo zeigte sich bei Patienten unter Januvia eine leichte Verminderung von Gesamtcholesterin, Nicht-HDL-Cholesterin und Triglyceriden.

Tabelle 4

Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der Schlussuntersuchung (24-wöchige Studie) unter Januvia als Add-on-Kombin ationstherapie mit Metformin¹

Januvia       Plazebo
100 mg        + Metformin
+ Metformin
HbA 1c (%)                N= 453        N= 224
Ausgangswert (Mittel)     7,96          8,03
Veränderung gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes Mittel²)    –0,67         –0,02
Unterschied gegenüber
Plazebo + Metformin
(adjustiertes Mittel²)    –0,65³        –
Patienten (%) mit
HbA 1c <7%                213 (47,0)    41 (18,3)
FPG (mmol/l)              N= 454        N= 226
Ausgangswert (Mittel)     9,44          9,64
Veränderung gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes Mittel²)    –0,94         0,47
Unterschied gegenüber
Plazebo + Metformin
(adjustiertes Mittel²)    –1,41³        –
2-Stunden-Wert
der PPG (mmol/l)          N= 387        N= 182
Ausgangswert (Mittel)     15,25         15,13
Veränderung gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes Mittel²)    –3,44         –0,63
Unterschied gegenüber
Plazebo + Metformin
Januvia       Plazebo
100 mg        + Metformin
+ Metformin
(adjustiertes Mittel²)    –2,81³        –
Körpergewicht (kg)#       N= 399        N= 169
Ausgangswert (Mittel)     86,9          87,6
Veränderung gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes Mittel²)    –0,7          –0,6
Unterschied gegenüber
Plazebo + Metformin
(adjustiertes Mittel²)    –0,1*         –

¹ «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat Analyse).

² Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

³ p <0,001 im Vergleich zu Plazebo + Metformin.

# «All-Patients-as-Treated»-(APaT-)Population, unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.

* Nicht statistisch signifikant (p ≥0,05) gegenüber Plazebo + Metformin.

Glipizidkontrollierte Studie in Kombination mit Metformin

Der Langzeiteffekt wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie in Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckersenkung unter Metformin (>1500 mg/Tag) erhielten entweder 100 mg Januvia täglich (N= 588) oder Glipizid (N= 584) über 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen individuell zur optimalen Blutzuckerkontrolle bis zu einer Maximaldosis von 20 mg/Tag auftitriert. Danach wurde die Glipiziddosis konstant gehalten, die durchschnittliche Dosis von Glipizid war 10,3 mg.

Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckerkontrolle. Nach 52 Wochen war die Reduktion vom HbA 1c -Ausgangswert 0,67% für Januvia und 0,67% für Glipizid, was die Noninferiorität von Januvia zu Glipizid bestätigte. Die Reduktion der Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) war 0,56 mmol/l für Januvia und 0,41 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA 1c -Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion vom HbA 1c -Ausgangswert (Januvia –1,68%, Glipizid –1,76%). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Januvia Gruppe mit 4,9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32%). Bei Patienten unter Behandlung mit Januvia nahm das Körpergewicht signifikant ab, wogegen Patienten unter Glipizid eine signifikante Erhöhung des Körpergewichtes aufwiesen (–1,5 kg vs. + 1,1 kg).

Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon

In Kombination mit Pioglitazon bewirkte Januvia, im Vergleich zur Kombination von Plazebo und Pioglitazon, signifikante Verbesserungen der HbA 1c - und FPG-Werte (Tabelle 5). Die Verbesserung der HbA 1c -Werte im Vergleich zu Plazebo wurde durch den HbA 1c -Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitabstand seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA- β) nicht beeinflusst. Im Vergleich zu Patienten unter Plazebo zeigte sich bei Patienten unter Januvia ein leichter Abfall der Triglyceride. Es gibt derzeit keine Daten zur Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon über 24 Wochen hinaus.

Tabelle 5

Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Januvia als Add-on-Kombinationstherapie mit Pioglitazon¹

Januvia       Plazebo
100 mg        + Pioglitazon
+ Pioglitazon
HbA 1c (%)               N= 163        N= 174
Ausgangswert (Mittel)    8,05          8,00
Veränderung gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes Mittel²)   –0,85         –0,15
Unterschied gegenüber
Plazebo + Pioglitazon
(adjustiertes Mittel²)   –0,70³        –
Patienten (%) mit
HbA 1c <7%               74 (45,4)     40 (23,0)
FPG (mmol/l)             N= 163        N= 174
Ausgangswert (Mittel)    9,35          9,20
Veränderung gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes Mittel²)   –0,93         0,05
Unterschied gegenüber
Plazebo + Pioglitazon
Januvia       Plazebo
100 mg        + Pioglitazon
+ Pioglitazon
(adjustiertes Mittel²)   –0,98³        –
Körpergewicht (kg)#      N= 133        N= 136
Ausgangswert (Mittel)    90,0          85,6
Veränderung gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes Mittel²)   1,8           1,5
Unterschied gegenüber
Plazebo + Pioglitazon
(adjustiertes Mittel²)   0,2*          –

¹ «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat Analyse).

² Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

³ p <0,001 im Vergleich zu Plazebo + Pioglitazon.

# «All-Patients-as-Treated»-(APaT-)Population, unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.

* Statistisch nicht signifikant (p ≥0,05) im Vergleich zu Plazebo + Pioglitazon.

Add-on-Kombinationstherapie mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin

Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Januvia in Kombination mit Glimepirid (≥4 mg täglich) oder Glimepirid mit Metformin ( ≥1500 mg täglich) beurteilt wurde. Die Patienten wurden einer zusätzlichen Gabe von 100 mg Januvia oder Plazebo einmal täglich zurandomisiert.

Mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin induzierte Januvia signifikante Verbesserungen von HbA 1c und FPG gegenüber Plazebo (Tabelle 6). In der gesamten Studienpopulation wurde im Verhältnis zu Plazebo eine Verminderung des HbA 1c von – 0,74% und des FPG-Werts von –1,12 mmol/l gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Verbesserung der HbA 1c -Werte im Vergleich zu Plazebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren.

Patienten unter Januvia wiesen im Vergleich zu Patienten unter Plazebo eine leichte Gewichtszunahme auf.

Tabelle 6

Glykämische Parameter" und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Januvia als Add-on-Kombinationstherapie mit Glimepirid oder Glimepirid plus Metformin¹

Januvia       Plazebo
100 mg        + Glimepirid
+ Glimepirid
HbA 1c (%)                N= 102        N= 103
Ausgangswert (Mittel)     8,41          8,46
Veränderung gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes Mittel²)    –0,30         0,27
Unterschied gegenüber
Plazebo (adjustiertes
Mittel²)                  –0,57³        –
Patienten (%) mit HbA 1c
<7%                       11 (10,8)     9 (8,7)
FPG (mmol/l)              N= 104        N= 104
Ausgangswert (Mittel)     10,19         10,26
Veränderung gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes Mittel²)    –0,05         1,02
Unterschied gegenüber
Plazebo (adjustiertes
Mittel²)                  –1,07*        –
Körpergewicht (kg)#       N= 76         N= 73
Ausgangswert (Mittel)     85,7          81,5
Veränderung gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes Mittel²)    1,1           0,0
Unterschied gegenüber
Januvia       Plazebo
100 mg        + Glimepirid
+ Glimepirid
Plazebo (adjustiertes
Mittel²)                  1,1**         –
Januvia       Plazebo
100 mg        + Glimepirid
+ Glimepirid  + Metformin
+ Metformin
HbA 1c (%)                N= 115        N= 105
Ausgangswert (Mittel)     8,27          8,28
Veränderung gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes Mittel²)    –0,59         0,30
Unterschied gegenüber
Plazebo (adjustiertes
Mittel²)                  –0,89³        –
Patienten (%) mit HbA 1c
<7%                       26 (22,6)     1 (1,0)
FPG (mmol/l)              N= 115        N= 109
Ausgangswert (Mittel)     9,96          9,94
Veränderung gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes Mittel²)    –0,43         0,72
Unterschied gegenüber
Plazebo (adjustiertes
Mittel²)                  –1,15³        –
Körpergewicht (kg)#       N= 102        N= 74
Ausgangswert (Mittel)     86,5          84,6
Veränderung gegenüber
Ausgangswert
(adjustiertes Mittel²)    0,4           –0,7
Unterschied gegenüber
Plazebo (adjustiertes
Mittel²)                  1,1***        –

" Primäre und sekundäre glykämische Parameter waren HbA 1c und Nüchternglucose.

¹ «All-Patients-Treated»-Population (eine Intention-to-treat-Analyse).

² Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.

³ p <0,001 gegenüber Plazebo.

# «All-Patients-as-Treated»- (APaT-)Population unter Ausschluss von Patienten, die eine glykämische Notfallbehandlung erhalten haben.

* p= 0,003 gegenüber Plazebo.

** p= 0,016 gegenüber Plazebo.

*** p= 0,007 gegenüber Plazebo.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei gesunden Personen und Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Januvia bei gesunden Probanden, wurde Sitagliptin schnell absorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen (mittlere T max ) 1 bis 4 Stunden nach Einnahme. Die Plasma- AUC von Sitagliptin stieg proportional zur Dosis. Nach oraler Einnahme einer 100 mg Dosis von Januvia bei gesunden Probanden, betrug die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin 8,52 µM · hr, C max war 950 nM und die apparente terminale Halbwertszeit (t ½) betrug 12,4 Stunden. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC von Sitagliptin ca. 14% nach Einnahme von 100 mg Dosen bei Steady-State-Bedingungen. Die intrasubjektiven und intersubjektiven Variationskoeffizienten der Sitagliptin-AUC waren gering (5,8% und 15,1%). Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes Typ 2 ähnlich.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87%. Da die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit zusammen mit Januvia keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik hatte, darf Januvia mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State-Zustand nach einer einzelnen, intravenösen 100-mg Dosis Sitagliptin bei gesunden Probanden beträgt ca. 198 Liter. Die reversibel an Plasmaproteine gebundene Sitagliptin-Fraktion ist gering (38%).

Metabolismus

Sitagliptin wird in erster Linie unverändert im Urin ausgeschieden und nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Ca. 79% des Sitagliptin wird unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach einer oral eingenommenen [ 14 C]Sitagliptin Dosis wurden ca. 16% der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nicht angenommen, dass diese zur Plasma-DPP-4-Inhibitor-Aktivität des Sitagliptin beitragen. Durch in vitro Studien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin ist.

Eliminierung

Nach Gabe einer oralen [ 14 C]Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t ½ nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis betrug ca. 12,4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.

Die Eliminierung von Sitagliptin geschieht hauptsächlich durch die Nieren und involviert aktive tubuläre Sekretion. Sitagliptin ist ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 des Menschen (hOAT-3), der bei der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein dürfte. Die klinische Relevanz von hOAT-3 für den Sitagliptin- Transport konnte noch nicht gezeigt werden. Sitagliptin ist ebenfalls ein Substrat für p-Glykoprotein, das auch bei der Vermittlung der renalen Eliminierung von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Cyclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, konnte jedoch die renale Clearance von Sitagliptin nicht reduzieren.

Niereninsuffizienz

Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Creatinine Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min) zeigten keine klinisch signifikante Erhöhung der Sitagliptin-Plasmakonzentration (ca. 1,1 bis 1,6fache Erhöhung der Plasma AUC) im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Creatinine Clearance [CrCl] 30 bis <50 ml/min), wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinine Clearance [CrCl] <30 ml/min) sowie bei Patienten mit ESRD (terminale Niereninsuffizienz), die eine Hämodialyse erhalten, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung, im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden, beobachtet. Sitagliptin konnte durch Hämodialyse nur im beschränkten Umfang entfernt werden (13,5% bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialyse, die 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gestartet wurde). Um Sitagliptin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, die denjenigen der Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich sind, werden für Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie für ESRD-Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, tiefere Dosierungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz»).

Leberinsuffizienz

Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Januvia stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und C max von Sitagliptin ca. 21% beziehungsweise 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet. Eine Dosisanpassung von Januvia ist für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht nötig.

Es existieren keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberinsuffizienz die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.

Verwendung bei älteren Personen

Eine altersspezifische Dosisanpassung ist nicht nötig. Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.

Verwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Verwendung von Januvia bei Kindern und Jugendlichen wurde noch in keiner Studie untersucht.

Geschlecht

Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationskinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat das Geschlecht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sitagliptin-Pharmakokinetik.

Rasse

Eine rassenspezifische Dosisanpassung ist nicht notwendig. Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationskinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, unter Einschluss von Weissen, Lateinamerikanern, Schwarzen, Asiaten und Angehörigen anderer Rassen, hat die Rasse keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sitagliptin-Pharmakokinetik.

Body-Mass-Index (BMI)

Eine Dosisanpassung entsprechend dem BMI ist nicht notwendig. Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationskinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten hat der Body-Mass-Index keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Diabetes Typ 2

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 ist im Allgemeinen ähnlich wie diejenige gesunder Probanden.

Präklinische Daten

Versuche mit Sitagliptin

In nicht-klinischen Studien mit Ratten wurden Wirkungen von Sitagliptin nur bei Expositionen beobachtet, die weit über der Humandosis lagen, sodass sie für die normale Verwendung beim Menschen nicht in Betracht gezogen werden müssen. In präklinischen Sicherheitsstudien erwies sich Sitagliptin weder als genotoxisch noch als mutagen.

In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde, wurden Dosen von 2, 10 und 50 mg/kg/ Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100 mg/Tag entspricht, wurden keine toxischen Wirkungen festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das 26fache der Humandosis) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapie vorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Spei‐

chelfluss, weisslich- schaumartiges Erbrechen, Ataxie, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung. Bei den 14- und 27-wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologisch eine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53-wöchigen Toxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet, dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war, oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer der Behandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL Bereich lag in der 27-Wochenstudie (2 mg/kg) im Bereich der Humanexposition bei der empfohlenen Dosis von 100 mg/Tag. Pharmakokinetische Daten aus der 53-Wochen-Studie liegen nicht vor.

Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.

Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet, denen Sitagliptin vor oder während der Paarung oral mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entsprechend ca. dem 100fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen).

Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit fötaler Rippenmissbildungen (fehlende Rippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. In der Nachkommenschaft von Ratten, denen eine orale Dosis von 1000 mg/kg/ Tag verabreicht worden war, wurde eine leichte Verminderung des mittleren Körpergewichts vor dem Abstillen bei beiden Geschlechtern und eine leichte Verminderung der Körpergewichtzunahme nach dem Abstillen beim männlichen Geschlecht beobachtet. Der No-observed-Effect-Level für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.

Versuche mit Sitagliptin und Metformin

In einer sechzehnwöchigen Studie zur oralen Toxizität erhielten Hündinnen 20 mg/kg/Tag Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit 2, 10 bzw. 50 mg/kg/Tag Sitagliptin. In der Kombinationsbehandlungsgruppe mit hoher Dosierung kam es zu vorübergehender Ataxie und/oder Tremor. Diese Zeichen wurden der Wirkung von Sitagliptin zugeschrieben, da diese Zeichen bereits in früheren Untersuchungen an Hunden mit ausschliesslich 50 mg/kg/Tag Sitagliptin aufgetreten waren. Der No-Effect-Level für behandlungsbedingte Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin plus 20 mg/kg/Tag Metformin, was einer systemischen Exposition gegenüber Sitagliptin von ungefähr dem Sechsfachen der Humanexposition nach Gabe von 100 mg/Tag Sitagliptin bzw. einer systemischen Exposition gegenüber Metformin von etwa dem 2,5fachen der Humanexposition nach Gabe von 2000 mg/Tag Metformin entspricht.

Versuche mit Sitagliptin, Metformin und einem Sulfonylharnstoff wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel muss ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Lagerung nicht über 30 °C.

Darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Ablaufdatum «EXP» verwendet werden.

Zulassungsnummer

57863 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck Sharp & Dohme- Chibret AG, Schaffhauserstr. 136, 8152 Opfikon-Glattbrugg.

Stand der Information

August 2008.

Paclitaxel-Mepha®

Zusammensetzung
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Dosierung/Anwendung
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Interaktionen
Schwangerschaft/Stillzeit
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Unerwünschte Wirkungen
Überdosierung
Eigenschaften/Wirkungen
Pharmakokinetik
Präklinische Daten
Sonstige Hinweise
Zulassungsvermerk
Zulassungsinhaberin
Stand der Information

AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Paclitaxelum.

Hilfsstoffe:

Macrogolglyceroli ricinoleas; Ethanolum anhydricum 0,39 g ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat

Stechampullen zu 30 mg/5 ml und 100 mg/16,7 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ovarialkarzinom

Erstbehandlung von Ovarialkarzinomen in fortgeschrittenem Stadium (FIGO-Stadium III, IV) oder von Residualkarzinomen (>1 cm) nach Laparotomie, in Kombination mit Cisplatin.

Behandlung von metastasierenden Ovarialkarzinomen, wenn eine Standardtherapie mit platinhaltigen Chemotherapie-Kombinationen versagt hat.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Behandlung von nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) in Kombination mit Cisplatin, wenn ein chirurgischer Eingriff und/oder eine Strahlenbehandlung nicht angezeigt sind.

Mammakarzinom

Behandlung von metastasierenden Mammakarzinomen, wenn eine anthrazyklinhaltige

Standardtherapie versagt hat oder nicht indiziert ist.

Adjuvante Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom und befallenen lokoregionalen Lymphknoten (nodal positiv) nach einer anthrazyklinhaltigen Behandlung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid.

Dosierung/Anwendung

Paclitaxel-Mepha soll nur durch medizinisches Fachpersonal mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie angewendet werden. Zudem muss eine entsprechende Ausrüstung zur Behandlung möglicher Komplikationen vorhanden sein.

Übliche Dosierungen

Prämedikation

Vor der Paclitaxel-Mepha-Therapie muss eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem H1-und einem H2-Antagonisten durchgeführt werden (z.B. gemäss nachstehendem

Dosierungsschema).

----------------------------------------------------
Arzneimittel      Dosis          Verabreichung vor
Paclitaxel-Mepha
----------------------------------------------------
Dexamethason      20 mg oral     ca. 12 und 6 Std.
Clemastin         2 mg i.v.      30-60 Min.
Cimetidin         300 mg i.v.    30-60 Min.
oder Ranitidin    50 mg i.v.     30-60 Min.
----------------------------------------------------

Erstbehandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel-Mepha beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion mit Paclitaxel-Mepha folgt eine Behandlung mit Cisplatin 75 mg/m². Wird eine Infusion von Paclitaxel-Mepha über 24 Std.

gewählt, beträgt die Dosierung 135 mg/m², gefolgt von Cisplatin 75 mg/m². Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Paclitaxel-Mepha muss immer vor Cisplatin verabreicht werden. Siehe auch «Interaktionen». Für Cisplatin siehe entsprechende Fachinformation.

Zweitbehandlung des metastasierenden, Standardtherapie-resistenten Ovarialkarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel-Mepha beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel-Mepha beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion mit Paclitaxel-Mepha folgt eine Behandlung mit Cisplatin (in der EORTC-Studie 08925 wurde eine Cisplatin-Dosierung von 80 mg/m² in Kombination mit Paclitaxel verwendet). Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen und die Therapie sollte auf 6 Zyklen begrenzt werden. Paclitaxel-Mepha muss immer vor Cisplatin verabreicht werden. Siehe auch «Interaktionen». Für Cisplatin siehe entsprechende Fachinformation.

Zweitbehandlung des metastasierenden, Standardtherapie-resistenten Mammakarzinoms

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel-Mepha beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

Im Anschluss an die Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin 60 mg/m² und Cyclophosphamid 600 mg/m² werden zusätzlich 4 Zyklen Paclitaxel-Mepha 175 mg/m² (über 3 Std. infundiert) verabreicht. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen sollte ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen. Die 4 Zyklen Paclitaxel-Mepha müssen immer nach den 4 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid erfolgen. Siehe auch «Interaktionen».

Für Doxorubicin und Cyclophosphamid siehe entsprechende Fachinformation.

Spezielle Populationen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Eingeschränkte Leberfunktion».

Dosierung bei unerwünschten Wirkungen

Ein Behandlungszyklus mit Paclitaxel-Mepha soll nicht in Betracht gezogen werden, bevor die Zahl der Neutrophilen auf mindestens 1500/mm³ und diejenige der Blutplättchen auf mindestens 100 000/ mm³ angestiegen ist.

Für Patienten, bei denen während der Paclitaxel-Mepha-Behandlung eine schwere Neutropenie (Neutrophile <500/mm³) oder eine schwere periphere Neuropathie beobachtet wird, soll bei den nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion von 20% vorgenommen werden.

Kontraindikationen

Schwere anamnestische Überempfindlichkeitsreaktionen auf Paclitaxel oder auf andere Inhaltsstoffe von Paclitaxel-Mepha (insbesondere Macrogolglycerolricinoleat).

Neutrophilenwerte <1500/mm³.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung der Vitalfunktionen

Bei allen Patienten wird die häufige Überwachung der Vitalfunktionen, insbesondere während der ersten Stunden der Paclitaxel-Mepha-Infusion, empfohlen. Siehe auch nachstehend

«Kardiovaskuläre Toxizität».

Beobachtung der Infusionsstelle

Da Extravasation nicht ausgeschlossen werden kann, empfiehlt es sich, die Infusionsstelle zu beobachten. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Reaktionen an der Applikationsstelle».

Ethanol

Da Paclitaxel-Mepha Ethanol 0,39 g/ml enthält, soll auf mögliche ZNS- oder andere Effekte geachtet werden.

Knochenmarkdepression

Während der Behandlung mit Paclitaxel-Mepha sind regelmässige Blutbildkontrollen erforderlich, da die Knochenmarkdepression (vor allem Neutropenie) den dosislimitierenden Faktor darstellt. Die Knochenmarkdepression ist bei der 24-Stunden-Infusion im Vergleich zur 3-Stunden-Infusion ausgeprägter. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Knochenmarkdepression».

Nervensystem

Obwohl eine periphere Neuropathie relativ häufig ist, treten selten schwerwiegende Symptome auf. Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom sowie bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom (welche Paclitaxel als Erstbehandlung erhielten) führte die Anwendung einer Kombinationstherapie von Paclitaxel (Infusion über 3 Std.) und Cisplatin zu einer höheren Inzidenz von schwerer Neurotoxizität als eine Monotherapie mit Paclitaxel.

Bei Patientinnen, welche nach einer anthrazyklinhaltigen Behandlung als adjuvante Therapie des Mammakarzinoms Paclitaxel erhielten, wurde eine schwerwiegende Neurotoxizität häufiger festgestellt als bei Patientinnen unter alleiniger AC-Therapie.

Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Nervensystem».

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach einer entsprechenden Prämedikation sind schwerere (vermutlich durch eine

Histaminfreisetzung vermittelte) Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. eine

behandlungsbedürftige Dyspnoe oder Hypotonie sowie Angiooedeme und generalisierte Urtikaria selten. Wenn schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Paclitaxel-Mepha-Infusion sofort unterbrochen und eine symptomatische Therapie durchgeführt werden. Eine erneute Anwendung von Paclitaxel-Mepha soll in diesem Fall nicht in Betracht gezogen werden.

Kardiovaskuläre Toxizität

Schwere Störungen der kardialen Erregungsleitung treten selten auf. Bei einer signifikanten Störung der Erregungsleitung während der Paclitaxel-Mepha-Infusion sollte eine angemessene Therapie durchgeführt werden. Eine Weiterbehandlung mit Paclitaxel-Mepha ist in diesem Fall nur unter engmaschiger kardialer Überwachung durchzuführen.

Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden unter der Behandlung mit Paclitaxel bei Herzgesunden beobachtet. Die Patienten waren gewöhnlich asymptomatisch, und im Allgemeinen war keine Behandlung nötig.

Schwere kardiale Ereignisse wurden häufiger bei Personen mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom als bei Patientinnen mit Ovarial- oder Mammakarzinom beobachtet. Bei der Kombinationsbehandlung von Paclitaxel-Mepha mit Trastuzumab muss die kardiale Funktion durch Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) überwacht werden.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Betreffend nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom liegen zur Behandlung von Personen mit Hirnmetastasen, Personen >75 Jahre oder Personen mit nicht kompensierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Paclitaxel keine Erfahrungen vor. Solche Patienten sollten nur mit besonderer Vorsicht behandelt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei leichten Leberfunktionsstörungen kann die Toxizität von Paclitaxel-Mepha erhöht sein. Bei schweren Leberfunktionsstörungen wird die Anwendung von Paclitaxel-Mepha nicht empfohlen.

Interaktionen

Kombinationstherapie mit Cisplatin

Bei einer Kombinationstherapie mit Cisplatin sollte Paclitaxel-Mepha immer vor Cisplatin verabreicht werden. In diesem Fall ähnelt das Nebenwirkungsprofil von Paclitaxel-Mepha demjenigen einer Monotherapie mit Paclitaxel-Mepha. Eine um ca. 20% verminderte Paclitaxel-Clearance sowie eine ausgeprägte Knochenmarkdepression zeigte sich, wenn Paclitaxel nach Cisplatin verabreicht wurde.

Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid

Bei der sequentiellen Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von 4 Zyklen Paclitaxel-Mepha zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms sollte Paclitaxel-Mepha stets nach Doxorubicin/Cyclophosphamid verabreicht werden. Ausgeprägtere Neutropenie und Stomatitis (infolge von Doxorubicin) wurden beobachtet, wenn Paclitaxel vor Doxorubicin/ Cyclophosphamid und über die empfohlene Therapiedauer hinaus verabreicht wurde.

Co-Medikation mit Substanzen, die CYP 2C8 und 3A4 beeinflussen

Der Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise über die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP 2C8 und 3A4 katalysiert (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Paclitaxel-Mepha mit Substanzen, die über die Isoenzyme CYP 2C8 und 3A4 metabolisiert werden bzw. diese beeinflussen, ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem bekannten starken Inhibitor von CYP 3A4, hemmt die Elimination von Paclitaxel beim Patienten nicht; folglich können beide Arzneimittel ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Paclitaxel war im Tierversuch embryotoxisch und foetotoxisch und verminderte die Fertilität. Es liegen keine Erfahrungen bei schwangeren Frauen vor. Wie andere zytotoxische Substanzen kann auch Paclitaxel zu einer Schädigung des Foetus führen.

Das Arzneimittel ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Patientin soll darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Paclitaxel-Mepha eine Schwangerschaft zu vermeiden und, falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt, sofort den behandelnden Arzt zu konsultieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch übertritt. Deshalb ist Paclitaxel-Mepha in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Paclitaxel scheint die Reaktionsfähigkeit nicht herabzusetzen. Eine Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durch Ethanol ist in Betracht zu ziehen.

Unerwünschte Wirkungen

Falls nicht anders erwähnt, sind die Häufigkeit und der Schweregrad unerwünschter Wirkungen unter der Behandlung mit Paclitaxel-Mepha im Allgemeinen bei Personen mit Ovarial-, Mamma- oder nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom vergleichbar.

Die Sicherheit von Paclitaxel wurde in klinischen Studien bei >3000 Patienten geprüft. Wesentliche unerwünschte Wirkungen sind Myelotoxizität, Neurotoxizität und Hypersensitivitätsreaktionen.

Unerwünschte Wirkungen von Paclitaxel, geordnet nach Organsystemen

Neoplasmen

Ausserhalb der Phase-III-Studien wurde über eine akute myeloische Leukämie und ein myelodysplastisches Syndrom berichtet (sehr selten).

Blut und Lymphsystem

Knochenmarkdepression (Myelosuppression):

Die häufigste schwere unerwünschte Wirkung ist die Knochenmarkdepression.

Bei Monotherapie mit Paclitaxel (3-Stunden-Infusion) traten Grad IV Neutropenien bei 28% der Patienten auf, waren jedoch nicht immer assoziiert mit febrilen Zuständen. Lediglich bei 1% der Patienten wurden schwere Neutropenien mit einer Dauer von 7 oder mehr Tagen beobachtet. Bei Kombinationstherapie mit Paclitaxel über 3 Std. traten Grad IV Neutropenien bei 32% der Patienten, bei Kombinationstherapie mit Paclitaxel über 24 Std. bei bis 81% der Patienten auf. Knochenmarkdepression tritt somit weniger häufig und weniger ausgeprägt auf, wenn die Infusionsdauer 3 statt 24 Std. beträgt.

Bei 24% der Patienten wurde eine infektiöse Episode beobachtet. In klinischen Studien der Phase III traten bei der empfohlenen Dosierung und Infusionsdauer 2 fatal endende Infektionsepisoden auf. Eine Thrombozytopenie trat bei 11% der Patienten auf. Bei 3% der Patienten wurde eine minimale Plättchenzahl von weniger als 50000/mm³ mindestens einmal im Laufe einer Studie gemessen. Anämie (Hb <11 g/dl) wurde bei 78% der Patienten beobachtet, wobei bei 16% in schwerwiegender Form (Hb <8 g/dl). Die Häufigkeit und der Intensitätsgrad sind abhängig vom Ausgangswert des Hämoglobins.

Immunsystem

Bei 34% der Patienten wurden leichtere Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet, welche sich üblicherweise in Form von Rötung oder Hautausschlag äusserten und weder eine Behandlung noch einen Therapieabbruch zur Folge hatten.

Eine schwerere Überempfindlichkeitsreaktion, definiert als behandlungsbedürftige Hypotonie, Angiooedem, behandlungsbedürftige Atemnot oder generalisierte Urtikaria, wurde bei <1% der Patienten beobachtet. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen:

Überempfindlichkeitsreaktionen».

Nervensystem

Periphere Neuropathien:

Periphere Neuropathien, welche sich hauptsächlich als Parästhesien äussern, ereigneten sich bei 66% der Patienten. Diese Reaktionen traten unter dem 3-stündigen Therapieschema mit Paclitaxel/Cisplatin häufiger und in schwerwiegenderer Form auf als unter dem 24-stündigen Therapieschema (79% vs. 24%, davon Grad III 11% vs. 3%). In wenigen Fällen führte dies zum Therapieabbruch.

Bei der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms ereigneten sich schwerwiegende Neuropathien bei 3% der Patientinnen mit zusätzlicher Paclitaxel-Behandlung, im Vergleich zu <1% der Patientinnen, welche nur mit einer AC-Therapie allein behandelt wurden.

Eine periphere Neuropathie kann nach dem ersten Paclitaxel-Mepha-Behandlungszyklus auftreten und sich bei wiederholter Exposition verschlimmern. Empfindungsstörungen bessern sich bzw. verschwinden im Allgemeinen innerhalb weniger Monate nach Absetzen von Paclitaxel-Mepha. Verschiedene neurotoxische Symptome: Bei Patienten, die ausserhalb der randomisierten Studien mit Paclitaxel behandelt wurden, traten ferner epileptische Grand-Mal-Anfälle, Enzephalopathie, motorische Neuropathie mit leichter distaler Schwäche, autonome Neuropathie mit resultierendem paralytischem Ileus und orthostatische Hypotonie auf.

Augen

Schädigung des Sehnerves und/oder Sehstörungen (Flimmerskotom) wurden beobachtet, insbesondere bei Patienten, welche höhere als die empfohlenen Dosierungen erhielten. Diese Effekte waren im Allgemeinen reversibel.

Ohr und Innenohr

Sehr seltene Fälle von Hörverlust und Tinnitus, die möglicherweise im Zusammenhang mit einer Paclitaxel-bedingten Neuropathie, der Grunderkrankung oder anderen vorbestehenden Erkrankungen stehen, wurden beobachtet.

Herz/Gefässe

Blutdruckabfall:

Der Blutdruckabfall (22%) war üblicherweise mild und nicht behandlungsbedürftig. Bei einem Patienten wurde Blutdruckabfall mit septischem Schock beobachtet.

EKG-Veränderungen (17%):

Die unter Verwendung der empfohlenen Dosis und Infusionsdauer von Paclitaxel registrierten EKG-Veränderungen konnten in den meisten Fällen nicht in Zusammenhang mit der Paclitaxel-Verabreichung gebracht werden. Ferner waren die Veränderungen von keiner bzw. minimaler klinischer Bedeutung.

Bradykardie (5%):

Die Bradykardie war üblicherweise mild und nicht behandlungsbedürftig. Weitere Störungen der Reizbildung und Reizleitung: Im Rahmen von frühen klinischen Prüfungen (verschiedene Dosierungen und Infusionsschemata) traten bei 2% der Patienten schwere kardiale Reaktionen auf (asymptomatische ventrikuläre Tachykardie, Tachykardie mit Bigeminie, AV-Block, Synkopen), welche möglicherweise mit der Paclitaxel-Behandlung im Zusammenhang standen. Diese Reaktionen traten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom häufiger auf.

Tachykardie mit Fieber trat bei einem Patienten auf.

Schwere thrombotische Zwischenfälle:

Bei zwei Patienten wurde Thrombose der oberen Extremitäten und Thrombophlebitis beobachtet.

Hypertonie:

In einem Fall trat eine vorübergehende Hypertonie auf.

Myokardinfarkt/Herzinsuffizienz:

Selten wurde über Myokardinfarkt berichtet. Herzinsuffizienz wurde bei Patienten beobachtet, die andere Therapien erhielten, insbesondere Anthrazykline. Kardiomyopathie: Bei einem Patienten trat Kardiomyopathie auf.

Respiratorisches System

Strahlenpneumonie wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig eine Strahlenbehandlung erhielten.

Einzelfälle von Pneumonitis im Rahmen von allergischen Reaktionen wurden beobachtet (siehe «Immunsystem»).

Gastrointestinal-Trakt

Gastrointestinale Nebenwirkungen waren leichter bis mässiger Natur: Nausea/Erbrechen (43%), Diarrhoe (28%), Mukositis (18%).

Ausserhalb der klinischen Studien wurden Darmverschluss/-perforation und Thrombose des Mesenteriums (inkl. ischämische Kolitis) beobachtet.

Clostridium difficile Colitis (pseudomembranöse) wurde im Zusammenhang mit verschiedenen Chemotherapeutika zur Karzinombehandlung beobachtet, inkl. sehr seltene Fälle unter Paclitaxel. Über neutropenische Enterokolitis unter Paclitaxel-Therapie liegen Berichte vor.

Leber

Schwerwiegende Erhöhungen (>5× der Normalwert) der AST (SGOT) wurden bei 5%, der alkalischen Phosphatase bei 4% oder des Bilirubins bei <1% der Patienten beobachtet. Ausserhalb der klinischen Studien der Phase III wurde über hepatische Nekrose und hepatische Enzephalopathie berichtet.

Haut und Unterhautgewebe

Alopezie trat praktisch immer auf.

Vorübergehende und leichte Veränderungen an Nägeln und Haut wurden beobachtet.

Selten wurde über Hautveränderungen im Zusammenhang mit Strahlenbehandlung berichtet. Sehr selten wurde unter Paclitaxel exfoliative Dermatitis beobachtet.

Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse und Erythema multiforme traten sehr selten auf, wobei möglicherweise Begleitfaktoren zur Entwicklung dieser Reaktionen beigetragen haben.

Bewegungsapparat, Bindegewebe, Knochen

Arthralgien oder Myalgien wurden bei 60% der Patienten beobachtet, wobei sie in 13% der Fälle schwerwiegend waren.

Bei Patientinnen, welche als adjuvante Therapie des Mammakarzinoms Paclitaxel erhielten, wurden schwerwiegendere Arthralgien/Myalgien beobachtet als bei Patientinnen unter AC-Therapie allein.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Lokale Reaktionen an der Infusionsstelle während der Paclitaxel-Mepha-Applikation können sich als lokalisiertes Oedem, Schmerz, Erythem und Verhärtung äussern. Gelegentlich kann Extravasation zu Zellulitis führen. Über Hautinduration und/oder -schuppung wurde berichtet, manchmal im Zusammenhang mit Extravasation. Hautverfärbungen können ebenfalls auftreten.

Über ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an der Stelle einer vorangegangenen Extravasation, wenn Paclitaxel-Mepha an einer anderen Stelle injiziert wird («Recall»), wurde selten berichtet. Eine spezifische Behandlung der Extravasation ist bisher nicht bekannt.

Überdosierung

Es ist kein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung mit Paclitaxel-Mepha bekannt. Die primär zu erwartenden Komplikationen bei Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neurotoxizität und Mukositis.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CD01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Paclitaxel ist ein antimitotischer Wirkstoff aus der Substanzklasse der Taxane. Paclitaxel fördert die Bildung von Mikrotubuli aus den Tubulin-Dimeren und stabilisiert die Mikrotubuli, indem es eine Depolymerisation verhindert. Dies führt zur Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des Mikrotubuli-Netzwerkes, welches unerlässlich für die Interphase und Teile der Mitose ist. Während der Zellteilung bewirkt Paclitaxel ausserdem die Bildung von abnormen Mikrotubuli-Bündeln; während der Mitose entstehen multiple sternförmige Gruppierungen der Mikrotubuli (Astern).

Klinische Wirksamkeit

Erstbehandlung des Ovarialkarzinoms

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel (Infusion über 3 bzw. 24 Std.) bei der Erstbehandlung des Ovarialkarzinoms wurde in zwei randomisierten kontrollierten Studien im Vergleich zu Cyclophosphamid 750 mg/m² in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m² untersucht.

In der Intergroup-Studie (B-MS CA 139-209) wurden über 650 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium II b-c , III oder IV eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten maximal 9 Behandlungszyklen Paclitaxel (175 mg/m² über 3 Std.) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²) oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression («Time to Progression») betrug 15,3 Monate vs. 11,5 Monate, die mediane Überlebenszeit («Survival») 35,6 Monate vs. 25,9 Monate.

Die zweite Studie (GOG-111/B-MS CA 139-022) untersuchte mehr als 400 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium III/IV mit Residualkarzinom >1 cm nach Laparotomie oder mit metastasierendem Ovarialkarzinom. Die Patientinnen erhielten maximal 6 Zyklen Paclitaxel (135 mg/ m² über 24 Std.) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²) oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/ Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 16,6 Monate vs. 13,0 Monate, die mediane Überlebenszeit 35,5 Monate vs. 24,2 Monate.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die mit Paclitaxel/Cisplatin (3-stündige Infusion) behandelt wurden, wurden im Vergleich zum Therapieschema Cyclophosphamid/Cisplatin eine erhöhte Neurotoxizität und Arthralgie/Myalgie, aber verminderte Knochenmarkdepression beobachtet.

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms wurde bei Patienten ohne vorgängige Chemotherapie in vier Studien der Phase II (n= 224) und in zwei randomisierten Phase-III-Studien (n= 931) untersucht.

In den Studien der Phase III war Paclitaxel (in Kombination mit Cisplatin 75 oder 80 mg/m²) statistisch signifikant besser wirksam als die Vergleichsbehandlung (Etoposid oder Teniposid zusammen mit Cisplatin). Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung lag in der Paclitaxel-Gruppe zwischen 4,3 und 5,1 Monaten, mit einer mittleren Überlebensdauer von 9,3-10,0 Monaten und einer einjährigen Überlebensrate von 36%-41%. In beiden Studien konnte eine signifikante Besserung der Lebensqualität der Personen unter der Behandlung mit Paclitaxel beobachtet werden.

Zweitbehandlung des metastasierenden, Standardtherapie-resistenten Mammakarzinoms

In einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie erhielten Patienten mit Relaps nach adjuvanter Therapie oder nach Vorbehandlung mit Kombinations-Chemotherapie Paclitaxel in einer Dosierung von 175 mg/m² oder 135 mg/m² (als 3-Stunden-Infusion). Die Gesamt-Ansprechrate für die 454 evaluierbaren Patienten war 26% (in 17 Fällen vollständiges Ansprechen, in 99 Fällen teilweises Ansprechen). Die mediane Ansprechdauer, gemessen vom ersten Behandlungstag an, war 8,1 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 3,0 Monate für Patienten mit einer Dosierung von 135 mg/m² bzw. 4,2 Monate für Patienten mit einer Dosierung von 175 g/m². Gesamthaft betrug die mediane Überlebensdauer (n= 471) 11,7 Monate.

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

In einer offenen randomisierten amerikanischen Intergroup-Studie zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms wurden 3121 nodal positive Patientinnen (Stadien I bis III) mit 4 Zyklen Paclitaxel 175 mg/m² (T) im Anschluss an AC (Doxorubicin + Cyclophosphamid) oder mit AC allein behandelt.

Hormonrezeptor-positive Patientinnen erhielten zusätzlich Tamoxifen. Die Interimsanalyse dieser Studie mit einem medianen Verlauf von 52,2 Monaten zeigte ein signifikant besseres Ergebnis mit AC + T. Der Vorteil der zusätzlichen Therapie mit Paclitaxel im DFS («Disease Free Survival») war 13% (Hazard Ratio 0,87) und im OS («Overall Survival») 14% (Hazard Ratio 0,86). Die Rückfallquoten waren im Behandlungsarm AC 469/1551 (32%) und im Behandlungsarm AC + T 432/1570 (27,5%). Nur bei Patientinnen mit oestrogenrezeptor-negativen Tumoren (ohne Tamoxifen-Behandlung) war das Ergebnis der zusätzlichen Paclitaxel-Therapie hochsignifikant, mit einer Hazard Ratio von 0,71 im DFS (95% CI 0,58-0,88; p<0,001). Bei den Patientinnen mit oestrogenrezeptor-positiven Tumoren und zusätzlicher Tamoxifen-Therapie (d.h. 2/3der Studienpopulation) wurde kein Unterschied zwischen AC und AC + T beobachtet (Hazard Ratio im DFS 1,0). Bei Patientinnen mit kleinem Tumor (<2 cm, T1) oder bei Hochrisikopatientinnen mit 10 oder mehr positiven Lymphknoten (LN) oder Tumoren >5 cm (T3) wurden mit zusätzlicher Paclitaxel-Therapie ebenfalls keine signifikanten Unterschiede beobachtet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter wurden nach intravenöser Verabreichung von Paclitaxel 135 und 175 mg/m² ermittelt, wobei über eine Zeitspanne von 24 bzw. 3 Std. infundiert wurde. Die intraindividuelle Variabilität in bezug auf die Paclitaxel-Exposition war gering. Die Pharmakokinetik wird bei der kurzen Infusionsdauer vorwiegend durch Macrogolglycerolricinoleat bestimmt. Bei einer Infusionsdauer von 3 Std. wurde mit steigenden Dosen eine nicht-lineare Pharmakokinetik gefunden.

Bei einer 24-stündigen Infusion ist die Kinetik annähernd dosislinear.

Bei 3-stündiger Infusion von 175 mg/m² ist die Cmax 10-fach und die AUC 3-fach höher als bei 24-stündiger Infusion von 135 mg/m².

Distribution

Die Distribution im menschlichen Organismus ist noch nicht vollständig geklärt. Das mittlere Verteilungsvolumen von Paclitaxel im Steady State beträgt 198 bis 688 l/m², was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung und/oder -bindung hinweist. In-vitro-Bindungsstudien zeigten, dass 89-98% des Wirkstoffs an die Plasmaproteine gebunden werden. Das Vorhandensein von Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason oder Diphenhydramin beeinflusst die Plasmaproteinbindung nicht. Eine Akkumulation des Wirkstoffs nach mehreren Behandlungszyklen wurde nicht festgestellt.

Metabolismus

Paclitaxel wird vorwiegend über das Cytochrom P450-Iso-Enzymsystem metabolisiert. Als Hauptmetaboliten von Paclitaxel wurden 6 a -Hydroxypaclitaxel, 3'-p-Hydroxypaclitaxel und 6 a ,3'-p-Dihydroxypaclitaxel identifiziert, deren Bildung durch CYP 2C8 und CYP 3A4 katalysiert wird. Der primäre Abbauweg ist die Metabolisierung zu 6 a -Hydroxypaclitaxel über CYP 2C8. Siehe auch «Interaktionen».

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung zeigen die Paclitaxel-Plasmaspiegel einen biphasischen Abfall, wobei Lebermetabolismus und biliäre Clearance die beiden wichtigsten Eliminationsmechanismen darstellen. Die mittlere terminale Halbwertszeit liegt im Bereich von 3,0 bis 52,7 Std. und die mittleren Werte für die totale Körperclearance im Bereich von 11,6 bis 24,0 l/Std/m². Die totale Körperclearance scheint mit zunehmenden Paclitaxel-Plasmaspiegeln abzunehmen. Mittlere Werte für die kumulativ mit dem Urin ausgeschiedene Fraktion an unverändertem Wirkstoff beträgt 1,3 bis 12,6%, was auf eine ausgeprägte nicht-renale Clearance hinweist.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Die Auswirkungen einer verminderten Nieren- und Leberfunktion auf die Verfügbarkeit von Paclitaxel bei einer 3-stündigen Infusion wurden bisher nicht abgeklärt. Die pharmakokinetischen Parameter einer hämodialysierten Patientin, die Paclitaxel-Mepha in einer Dosierung von 135 mg/m² als 3-stündige Infusion erhielt, lagen im Bereich derjenigen von nicht dialysierten Patientinnen.

Präklinische Daten

Es existieren keine Karzinogenitätsstudien. Aufgrund seines Wirkmechanismus gehört Paclitaxel zu den potentiell karzinogenen und genotoxischen Substanzen. Paclitaxel war in vitro und in vivo bei Zellen von Säugetieren mutagen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Macrogolglycerolricinoleat kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP aus PVC-Behältern führen (siehe auch nachstehend «Hinweise für die Handhabung»).

Alkoholgehalt

0,39 g/ml.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

Infusionskonzentrat in der Stechampulle

Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.

In der Originalverpackung vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Nach Anbruch der Stechampulle ist der Inhalt sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.

Infusionslösung

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) bei Tageslicht während 27 Std. (inkl. Herstellung und Verabreichung) chemisch und physikalisch stabil.

Hinweise für die Handhabung

Paclitaxel-Mepha ist ein Konzentrat und muss vor der Infusion auf eine Endkonzentration von 0,3-1,2 mg/ml verdünnt werden. Pro ml Stammlösung sind somit 4 ml (1,2 mg/ml) - 19 ml (0,3 mg/ ml)von einer der folgenden Lösungen notwendig:

- Injektionslösung mit 0,9% Natriumchlorid,

- Injektionslösung mit 5% Glucose.

Infusionssets vor Gebrauch mit einer der obenerwähnten kompatiblen Lösungen gründlich spülen. Paclitaxel-Mepha soll durch einen Micropore-In-Line-Filter mit einer Porengrösse von höchstens 0,22 µm verabreicht werden (es sind keine signifikanten Wirksamkeitsverluste durch die Anwendung eines Infusionssystems mit In-Line-Filtern bekannt).

Der im Präparat enthaltene Hilfsstoff Macrogolglycerolricinoleat kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP [Di-(2-ethylhexyl)phthalat] aus PVC-Infusionsbeuteln, -besteck oder anderen medizinischen Instrumenten aus PVC führen.

Die Infusionslösung soll deshalb in einem PVC-freien Behälter (z.B. Glas, Polypropylen, Polyolefin) zubereitet und mit einem Infusionsset aus Polyäthylen verabreicht werden.

Der Gebrauch von Filtern (z.B. Ivex-2) mit kurzen Ein- oder Ausfuhrschläuchen aus PVC hat bisher zu keiner signifikanten Herauslösung von Weichmachern geführt.

Der Chemo-Pin oder ähnliche Instrumente mit groben Nadeln sollen nicht verwendet werden, da der Gummistopfen beschädigt und die Sterilität somit nicht mehr gewährleistet werden kann. Unter normalen Anwendungsbedingungen können die Lösungen eine gewisse Trübung aufweisen, welche auf das Lösungsmittel (enthaltend im Infusionskonzentrat) zurückzuführen ist, mittels Filtration nicht entfernbar ist und keine negativen Auswirkungen auf die Behandlung hat. Ausfällungen: Selten traten während einer Paclitaxel-Mepha-Infusion Ausfällungen auf, gewöhnlich gegen Ende der 24-Stunden-Infusion. Die Ursache ist unklar, doch Übersättigung der verdünnten Lösung könnte ein möglicher Grund sein. Falls Ausfällungen auftreten, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden. Um eine Ausfällung zu verhindern, soll die Infusionslösung raschmöglichst nach der Zubereitung verabreicht werden; übermässige Erschütterung, Vibration und Schütteln sind zu vermeiden.

Handhabung von Zytostatika:

Wie bei allen Zytostatika müssen bei der Zubereitung der Paclitaxel-Mepha-Infusionslösung und der Entsorgung die üblichen Vorschriften für Zytostatika befolgt werden.

Zulassungsvermerk

57350 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Aesch/BL.

Stand der Information

Mai 2005.

Prostaflor®

Kapseln
Zusammensetzung
Eigenschaften/Wirkungen
Pharmakokinetik
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Dosierung/Anwendung
Anwendungseinschränkungen
Unerwünschte Wirkungen
Sonstige Hinweise
IKS-Nummern
Stand der Information

Kapseln

Zur symptomatischen Behandlung bei benigner Prostata-Hyperplasie (Prostata-Adenom) mit daraus entstehenden Miktionsstörungen

Zusammensetzung

1 Kapsel

enthält: Cernitin T60: 180 mg wasserlöslicher Pollenextrakt mit einem durchschnittlichen Aminosäuregehalt von 7,5%. Cernitin GBX: 9 mg fettlöslicher Pollenextrakt mit einem durchschnittlichen Phytosterolgehalt entsprechend 1,2 mg Phytosterol. Excip. pro caps. gelat.

Eigenschaften/Wirkungen

Prostaflor enthält ausgewählte Pollenextrakte, die sich zur symptomatischen Behandlung der beginnenden Prostata-Hyperplasie und der daraus resultierenden Funktionsstörungen als wirksam erwiesen haben. Die Eigenschaften von Prostaflor können wie folgt umschrieben werden: Besserung von Miktionsbeschwerden (Nachträufeln, Problem beim Wasserlösen), Linderung der Beschwerden im Anal-Inguinal-Bereich bei vergrösserter Prostata.

In vitro wurde ein hemmender Effekt auf die 5 a -Reduktase gefunden.

Pharmakokinetik

Keine Untersuchungen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Funktionsstörungen bei beginnender gutartiger Prostata-Hyperplasie (Prostata-Adenom): Miktionsbeschwerden, Pollakisurie, Dysurie, Nykturie.

Dosierung/Anwendung

Anfangstherapie:

2×1 Kapsel tägl. während einer Woche.

Erhaltungstherapie:

1 Kapsel tägl. ab der 2. Woche.

Anwendungseinschränkungen

Vorsichtsmassnahmen

Bei Überempfindlichkeit auf Inhaltsstoffe des Präparates, insbesondere bei Pollenallergie ist evtl. auf das Präparat zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Bis heute wurden keine Nebenwirkungen bekannt. In seltenen Fällen können leichte Magen-Darm-Beschwerden auftreten, die meist keine Unterbrechung der Therapie erforderlich machen.

Selten treten allergische Erscheinungen bei dazu prädisponierten Patienten auf.

Sonstige Hinweise

Trocken, nicht über Raumtemperatur lagern.

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

49043.

Stand der Information

Februar 1996.

RL88

Schmerztabletten «S»

Tabletten
Zusammensetzung
Eigenschaften/Wirkungen
Pharmakokinetik
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Dosierung/Anwendung
Anwendungseinschränkungen
Unerwünschte Wirkungen
Interaktionen
Überdosierung
Sonstige Hinweise
IKS-Nummern
Stand der Information

Tabletten

Analgetikum, Antipyretikum

Zusammensetzung

1 Tablette

enthält:

Wirkstoffe:

Paracetamolum 400 mg; Coffeinum 50 mg; Propyphenazonum 250 mg.

Hilfsstoffe:

Amylum tritici, Lactosum und Tablettierungsmittel.

Eigenschaften/Wirkungen

Die Schmerztabletten «S» wirken analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch.

Pharmakokinetik

Paracetamol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch (0,5-1,5 Stunden bis zum Erreichen maximaler Serumkonzentrationen) und vollständig resorbiert.

Die Plasmaproteinbindung ist gering, kann bei Überdosierung aber ansteigen, kaum jedoch über 50%. Die enzymatische Umformung erfolgt überwiegend in der Leber, die unwirksamen Metaboliten, ganz überwiegend Konjugate der Glukuron- und Schwefelsäure, werden renal ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,5-2,5 Stunden, vollständige Ausscheidung erfolgt binnen 24 Stunden.

Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4-6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.

Coffein ist ein Xanthinderivat, das nach therapeutischen Dosen vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren wirkt. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins auf das ZNS vermindert. Es hebt kurzfristig Ermüdungserscheinungen beim Menschen auf und fördert die psychische Leistungsbereitschaft und -fähigkeit. Coffein zeigt eine Resorptionshalbwertszeit von 2-13 Min. und wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nach Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg wurde die C max  innerhalb von 30-40 Min. erreicht, sie lag bei 9-10 µg/ml. Oral verabreichtes Coffein ist praktisch vollständig bioverfügbar.

Die Plasmaproteinbindung schwankt zwischen 30 und 40%, und das Verteilungsvolumen beträgt 0,52-1,06 l/kg. Coffein verteilt sich in alle Kompartimente, passiert rasch die Blut-Hirn- und Plazentaschranke und tritt auch in die Muttermilch über.

Die Plasmahalbwertszeit für Coffein liegt zwischen 4,1 und 5,7 Std., sie zeigt jedoch starke inter- und intraindividuelle Schwankungen. Es wurden auch Werte von 9-10 Std. gemessen. Coffein und seine Metaboliten werden überwiegend renal eliminiert. Im 48-Std.-Sammelharn fanden sich bis zu 86% der applizierten Dosis, von denen nur maximal 1,8% unverändertes Coffein waren. 1-Methylharnsäure (12-38%), 1-Methylxanthin (8-19%) und 5-Acetylamino-6-amino-3-methyluracil (15%) sind die Hauptmetaboliten. Die Faeces enthielten nur 2-5% der Dosis. Als Hauptmetabolit trat die 1,7-Dimethylharnsäure auf, die 44% der Gesamtmenge ausmachte.

Propyphenazon ist ein schwer wasserlösliches Pyrazolon-Derivat (1:400) mit analgetischen, antiphlogistischen und antipyretischen Eigenschaften. Der pKs beträgt 2,4 und der scheinbare Verteilungskoeffizient 158,6 (gemessen im System n-Octanol/Phosphatpuffer pH 7,4). Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption von Propyphenazon rasch und vollständig. Maximale Plasmakonzentrationen (1,5-3,5 µg/ml) wurden nach oraler Gabe (220 mg) nach 30 Min. erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 1,5 Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist klein (ca. 10%). Der Wirkungseintritt erfolgt rasch (15-30 Min.), die Wirkdauer beträgt bei üblicher Dosierung etwa 1-3 Std.

Propyphenazon wird vorwiegend in der Leber enzymatisch umgeformt, hauptsächlich über Demethylierung. Als Hauptmetabolit tritt im Harn N-Desmethyl-Propyphenazon als Enolglucuronid (80%) auf. Die Metaboliten werden überwiegend als Glucuronsäure-Konjugate renal ausgeschieden; unverändertes Propyphenazon findet sich nur zu 1% im Harn.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Leichte bis mässig starke Schmerzen, Fieber.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene:

1-3× täglich 1 Tablette.

Kinder ab 7 Jahren:

1-3× täglich ½ Tablette.

Mit viel Flüssigkeit einnehmen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen

Das Schmerzmittel ist absolut kontraindiziert bei:

bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Paracetamol und/oder Propyphenazon und darf bei Säuglingen und Kleinkindern nicht angewendet werden;

bekannten genetisch bedingten Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel;

akuter intermittierender Porphyrie.

Vorsichtsmassnahmen

Das Schmerzmittel ist kontraindiziert mit der Konsequenz einer Dosisreduktion oder eines verlängerten Dosierungsintervalls bei Leberfunktionsstörungen (z.B. durch chronischen Alkoholmissbrauch, Leberentzündungen), Nierenfunktionsstörungen, dem Gilbert-Syndrom (Meulengracht-Krankheit).

Es kann zum Auftreten einer Hautrötung, Jucken und Blasenbildung kommen. Schwere allergische Sofortreaktionen mit Schocksymptomatik sind bei Propyphenazon beobachtet worden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschafts-Kategorie C. Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.

Paracetamol, Coffein und Propyphenazon sind plazentagängig und finden sich in der Muttermilch entsprechend der Plasmakonzentration der Mutter.

Die Anwendung während der Schwangerschaft, insbesondere im 1. Trimenon sowie in den letzten 6 Wochen der Schwangerschaft, darf nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.

Die Anwendung während der Stillzeit soll unterbleiben.

Unerwünschte Wirkungen

Es kann selten zum Auftreten von Hautrötungen, sehr selten zu allergischen Reaktionen mit Exanthemen kommen, äusserst selten ist eine allergische Thrombozytopenie oder Leukopenie, in Einzelfällen eine Agranulozytose oder Panzytopenie beschrieben worden. In Einzelfällen ist ein Bronchospasmus bei prädisponierten Personen ausgelöst worden. Der Coffeinanteil kann zu Schlaflosigkeit, innerer Unruhe, Tachykardie und Magenbeschwerden führen.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die zur Enzyminduktion in der Leber führen, wie z.B. bestimmte Schlafmittel und Antiepileptika (u.a. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) sowie Rifampicin, können auch durch sonst unschädliche Dosen von Paracetamol Leberschäden hervorgerufen werden. Gleiches gilt bei Alkoholmissbrauch.

Bei Verlangsamung der Magenentleerung, wie z.B. durch Propanthelin, kann die Resorptionsgeschwindigkeit von Paracetamol herabgesetzt werden mit der Konsequenz eines späteren Wirkungseintrittes. Bei Beschleunigung der Magenentleerung, wie z.B. nach Gabe von Metoclopramid, wird die Resorptionsgeschwindigkeit erhöht.

Bei Kombinationen mit Chloramphenicol kann die Halbwertszeit von Chloramphenicol verlängert sein mit dem Risiko einer erhöhten Toxizität. Wechselwirkungen zwischen Paracetamol und Warfarin sowie Cumarinderivaten sind bezüglich ihrer klinischen Relevanz noch nicht zu beurteilen. Eine Langzeitanwendung von Paracetamol bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, sollte daher nur unter ärztlicher Kontrolle erfolgen.

Coffein wirkt antagonistisch gegenüber den sedativen Wirkungen zahlreicher Substanzen wie z.B. Barbituraten, Antihistaminika usw.

Coffein wirkt synergistisch gegenüber den tachykarden Wirkungen von z.B. Sympathomimetika, Thyroxin usw. Bei Substanzen mit breitem Wirkungsspektrum können die Wechselwirkungen im einzelnen unterschiedlich und nicht voraussehbar sein (z.B. Benzodiazepine). Orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram vermindern den Coffein-Abbau in der Leber, Barbiturate und Rauchen beschleunigen ihn. Die Ausscheidung von Theophyllin wird durch Coffein herabgesetzt. Coffein erhöht das Abhängigkeitspotential von Substanzen vom Typ des Ephedrin.

Die gleichzeitige Verabreichung von Gyrasehemmstoffen des Chinoloncarbonsäure-Typs kann die Elimination von Coffein und seinem Abbauprodukt Paraxanthin verzögern.

Es gibt keine Evidenz, dass ein mögliches Abhängigkeitspotential von Analgetika wie Paracetamol durch Coffein erhöht wird. Auch wenn es aufgrund theoretischer Überlegungen angenommen werden kann, wird aufgrund des derzeitigen Erkenntnismaterials ein eigenständiges Missbrauchpotential von Coffein in Kombination mit Paracetamol nicht belegt.

Überdosierung

Einnahme überhöhter Dosen von Paracetamol kann zu Intoxikationserscheinungen mit einer Latenz von 24-48 Stunden führen. Es können sich Leberfunktionsstörungen durch Leberzellnekrosen bis hin zum Leberkoma - auch mit tödlichem Ausgang - entwickeln. Unabhängig davon sind auch Nierenschädigungen durch Nekrosen der Tubuli beschrieben worden. Bei Verdacht auf Intoxikation mit Paracetamol ist innerhalb der ersten sechs Stunden eine Magenspülung sinnvoll, durch Dialyse kann die Plasmakonzentration von Paracetamol abgesenkt werden, durch intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Donatoren wie z.B. Cysteamin oder N-Acetyl-Cystein möglichst in den ersten acht Stunden nach Intoxikation kann der cytotoxische Metabolit abgebunden werden. Vergiftungssymptome können bei 1 g Coffein und mehr auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufgenommen wird. Die tödlichen Coffein-Dosen liegen zwischen 3 und 10 g. Bei Verdacht auf Vergiftung bestehen die allgemeinen Therapiemassnahmen in Auslösen von Erbrechen (falls es nicht schon spontan erfolgt), Magenspülung und Verabreichung von Aktivkohle.

Zentralnervöse Symptome und Krampfanfälle können mit Benzodiazepinen, eine supraventrikuläre Tachykardie kann mit b -Rezeptoren-Blockern, wie z.B. Propanolol, intravenös beherrscht werden.

Sonstige Hinweise

Hinweise

Die gewohnheitsmässige Einnahme von Schmerzmitteln ist gefährlich. Sie kann zu irreparablen Gesundheitsschäden führen.

IKS-Nummern

21755.

Stand der Information

November 1990.

RL88

Tensobon® comp.

Zusammensetzung
Eigenschaften/Wirkungen
Pharmakokinetik
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Dosierung/Anwendung
Anwendungseinschränkungen
Unerwünschte Wirkungen
Interaktionen
Überdosierung
Sonstige Hinweise
IKS-Nummern
Stand der Information

Fixkombination zur Behandlung des hohenBlutdruckes und der Herzinsuffizienz

Zusammensetzung

Wirkstoffe:

Captopril und Hydrochlorothiazid.

Tensobon comp. 25

Tabletten

zu 25 mg Captopril und 25 mg Hydrochlorothiazid und Hilfsstoffe.

Tensobon comp. 50

Tabletten

zu 50 mg Captopril und 25 mg Hydrochlorothiazid und Hilfsstoffe.

Eigenschaften/Wirkungen

Captopril

Captopril, ein Prolin-Abkömmling, ist ein spezifischer, kompetitiver Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), welches im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAA-System) die Umwandlung von Angiotensin I (A I) in Angiotensin II (A II) ermöglicht. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Reduktion von A II, was zu einer Vasodilatation und zu einer Abnahme der Aldosteron-Sekretion aus der Nebennieren-Rinde führt (siehe auch «Vorsichtsmassnahmen: Elektrolyte»).

Erhöhte Konzentrationen von Bradykinin oder Prostaglandin E 2  könnten für den Wirkmechanismus von Captopril ebenfalls von Bedeutung sein, da Captopril den Abbau des vasodilatierenden Peptids Bradykinin hemmen kann (das ACE ist mit der Bradykininase identisch).

Captopril ist sowohl als Antihypertensivum als auch bei der Behandlung der Herzinsuffizienz wirksam.

Die günstigen Wirkungen von Captopril bei Hypertonie und Herzinsuffizienz scheinen in erster Linie das Resultat der Unterdrückung des RAA-Systems zu sein. Die volle Wirksamkeit der verabreichten Dosis von Captopril wird im allgemeinen erst nach 4-6 Wochen erreicht.

Bei hypertensiven Patienten bewirkt es eine Verminderung des peripheren arteriellen Widerstandes, wobei das Herzminutenvolumen entweder unverändert bleibt oder ansteigt.

Untersuchungen bei schwer herzinsuffizienten Patienten weisen ausserdem darauf hin, dass die Behandlung mit ACE-Hemmern die Überlebenszeit verlängern kann.

Bei Patienten mit Stauungsherzinsuffizienz wurde nach Captopril trotz Blutdrucksenkung eine erhöhte oder gleichbleibende Gehirndurchblutung nachgewiesen, was u.U. in der initialen Therapiephase mit möglichen hypotonen Blutdruckwerten von Relevanz ist.

Hydrochlorothiazid

Thiazide greifen in den Mechanismus der tubulären Rückresorption von Elektrolyten ein (Erhöhung der Natrium- und Chlorid-Exkretion im proximalen Tubulus). Die Natriurese bewirkt sekundär einen Verlust des Organismus an Kalium und Bikarbonat.

Kombination von Captopril und Hydrochlorothiazid

Die Wirkungen von Captopril und Hydrochlorothiazid auf das RAA-System sind additiv. Die gleichzeitige Applikation hat zur Folge, dass von beiden Substanzen niedrigere Dosen eingesetzt werden können und in der Mehrzahl der Fälle einmal täglich dosiert werden kann. Die Folge davon ist eine gute Verträglichkeit selbst bei Patienten über 70 Jahren. Es konnte bis heute klinisch bestätigt werden, dass die Kombination von Captopril mit einem Diuretikum eine sinnvolle Therapieform für Hypertonie und Herzinsuffizienz darstellt.

Pharmakokinetik

Absorption

Captopril als auch Hydrochlorothiazid werden rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, wobei die maximalen Spiegel von Captopril im Serum im allgemeinen innerhalb von 30-60 Minuten erreicht werden. Die Wirkung ist meist schon nach 15-30 Minuten nachweisbar. Die maximale Wirkung wird nach 60-90 Minuten erreicht. Durch eine Erhöhung der Dosis wird weniger das Ausmass, sondern vor allem die Dauer des therapeutichen Effektes gesteigert. Wird die Tablette gleichzeitig mit den Mahlzeiten eingenommen, verzögert sich die Resorption, ohne dass die «Area under the plasma curve» (AUC) verändert wird.

Die durch Hydrochlorothiazid bewirkte Diurese setzt ca. 2 Stunden nach der Einnahme ein. Die stärkste Wirkung wird nach etwa 4 Stunden beobachtet; sie hält während 6-12 Stunden an.

Distribution

Im Organismus liegt Captopril hauptsächlich in freier Form vor. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt ca. 25-30%.

Die meisten Untersuchungen an Labortieren weisen darauf hin, dass Captopril nicht in signifikanten Mengen durch die Bluthirnschranke hindurchtritt.

Sowohl Captopril als auch Hydrochlorothiazid passieren die Plazentaschranke und erscheinen in der Muttermilch.

Elimination

Während die Halbwertszeit von freiem Captopril ca. 2 Stunden beträgt, wird das für den antihypertensiven Effekt verantwortliche Gesamt-Captopril («total captopril») wesentlich langsamer, mit einer Halbwertszeit von etwa 7 Stunden, eliminiert. Freies Captopril und Gesamt-Captopril («total captopril») werden überwiegend renal ausgeschieden: 95% der resorbierten, oral applizierten Captopril-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin wiedergefunden, 40-50% als unveränderte Muttersubstanz, der Rest vor allem als Disulfid.

Hydrochlorothiazid wird durch die Nieren ausgeschieden (>95% erscheint unverändert im Urin). Die Halbwertszeit der Elimination beträgt ebenfalls etwa 7 Stunden.

Da die Halbwertszeiten von beiden Substanzen («total captopril» und Hydrochlorothiazid) rund 7 Stunden betragen, ist diese Kombination aus pharmakokinetischer Sicht als sinnvoll zu betrachten.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Bei Niereninsuffizienz sind daher die Dosierungsintervalle entsprechend zu verlängern, bzw. die Dosis zu reduzieren (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie (mit Ausnahme des primären Hyperaldosteronismus).

Tensobon comp. ist ebenfalls indiziert bei Patienten mit Herzinsuffizienz (vgl. «Übliche Dosierung»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Tensobon comp. kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, da die blutdrucksenkende Wirkung durch Nahrung nicht beeinflusst wird. Die Dosierung soll individuell erfolgen, d.h. sich am Blutdruck des Patienten orientieren. Tensobon comp. wird in der Regel einmal täglich morgens eingenommen.

Bei älteren Patienten, Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder hypovolämischen Patienten (z.B. nach Diuretika-Vorbehandlung) soll eine niedrige Initialdosis verabreicht werden.

Patienten, für die besondere Vorsichtsmassnahmen gelten, sollen bei der Erstanwendung unter enger ärztlicher Kontrolle stehen (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die maximale Tagesdosis beträgt 150 mg Captopril resp. 50 mg Hydrochlorothiazid.

Hypertonie

Zur Vermeidung einer initialen Hypotonie wird mit 1 Tablette Tensobon comp. 25 einmal täglich begonnen. Die Dosis kann dann auf die Erhaltungsdosis von einmal täglich 1 Tablette Tensobon comp. 50 morgens gesteigert werden.

Wird innert 4-6 Wochen der erhöhte Blutdruck nicht ausreichend gesenkt, soll auf Tensobon comp. 50 übergegangen werden, indem bis zweimal täglich 1 Tablette Tensobon comp. 50 verabreicht wird. In der Mehrzahl der Fälle kann der Arzt bei diesen gut eingestellten Patienten die Dosis wieder auf einmal täglich morgens 1 Tablette Tensobon comp. 25 oder 50 reduzieren.

Bei Bedarf können auch noch zusätzliche Antihypertonika dargereicht werden.

Herzinsuffizienz

Captopril wird in der Herzinsuffizienz kombiniert mit Diuretika eingesetzt (bei Bedarf kann Digitalis zusätzlich verordnet werden).

Bei vorliegender Herzinsuffizienz soll das Kombinationspräparat Tensobon comp. nicht als Initialtherapie eingesetzt werden, sondern erst, wenn die optimale Dosierung von Captopril und Hydrochlorothiazid vorliegt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Hypertonie und/oder Herzinsuffizienz mit eingeschränkter Nierenfunktion sollen die Einnahmeintervalle verlängert und/oder die Dosierung weiter reduziert werden.

Bei fortschreitender Niereninsuffizienz, welche sich durch erhöhte Blutharnstoff-Serumwerte manifestiert, sollte die Therapie neu beurteilt werden und eine Reduktion des Thiazids oder gar ein Absetzen der Diuretika-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min und/oder einem Serum-Kreatinin von 175 µmol/l (2,0 mg/100 ml) oder höher ist Tensobon comp. wegen seiner Hydrochlorothiazid-Komponente nicht angezeigt. Bei diesen Patienten sind Schleifen-Diuretika (z.B. Furosemid) oder im Grenzfall sogar eine Dialyse anzuwenden.

Anwendungseinschränkungen

Absolute Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen das Präparat, seine Bestandteile (u.a. Captopril, Hydrochlorothiazid) oder einen anderen ACE-Hemmer (z.B. Patienten, bei denen unter einer früheren ACE-Hemmer-Therapie ein angioneurotisches Ödem aufgetreten ist) sowie gegen Thiazide und weitere Sulfonamid-Derivate.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe unter «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Anurie.

Nierenarterienstenosen: Beidseitige Nierenarterienstenose bzw. Nierenarterienstenose einer Einzelniere.

Vorsichtsmassnahmen

Hypotonie

Obschon die meisten Patienten die blutdrucksenkende Wirkung von Tensobon comp. gut vertragen, kann gelegentlich Schwindel oder Benommenheit auftreten.

Eine symptomatische Hypotonie trat in seltenen Fällen nach der ersten Dosis von Captopril auf. Sie tritt bei Hypertonikern mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf, wenn der Patient an einem Volumenmangel leidet, z.B. infolge einer vorangegangenen Diuretika-Therapie, einer Diät mit eingeschränkter Kochsalzzufuhr oder nach Durchfällen und Erbrechen. Auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder unter Dialysebehandlung kann eine symptomatische Hypotonie eher beobachtet werden. Bei diesen Patienten sind daher Blutdruckkontrollen innert der ersten Stunde der Erstanwendung erforderlich. Gleichzeitig sollten die Diuretika abgesetzt oder deren Dosis stark reduziert werden, um dadurch das Risiko eines Blutdruckabfalls zu mindern. Die Tensobon comp.-Therapie soll anschliessend niedrig dosiert eingeleitet werden. Meistens bilden sich die Symptome zurück, wenn sich der Patient hinlegt und die Beine hochlagert. In schweren Fällen kann die Hypotonie durch Infusion physiologischer Kochsalzlösung behandelt werden.

Das Auftreten einer Hypotonie nach der Anfangsdosis von Tensobon comp. impliziert nicht, dass sich während einer Dauertherapie eine Hypotonie wiederholen muss, und schliesst eine Weiterbehandlung mit dem Medikament nicht aus.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Thiazide sollen bei schweren Nierenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, da eine Azotämie ausgelöst werden kann und eine Kumulationsgefahr bei Niereninsuffizienz besteht.

Patienten mit Niereninsuffizienz benötigen in Abhängigkeit vom Schweregrad eine entsprechende Dosisreduktion und/oder eine weniger häufige Verabreichung des Medikamentes (siehe «Spezielle Dosierungsanweisung»).

Gewisse Hypertoniker ohne Anzeichen einer bevorstehenden Nierenkrankheit zeigten ein geringfügiges und gewöhnlich vorübergehendes Ansteigen des Blutharnstoffs (BUN) und des Serumkreatinins, wenn Captopril zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Eine Reduktion von Tensobon comp. oder eine Umstellung auf Captopril können notwendig werden.

In Fällen mit rascher Senkung einer langjährigen oder schweren Hypertonie kann die glomeruläre Filtrationsrate vorübergehend abfallen, was zu transitorischen Erhöhungen von Serumkreatinin und BUN führen kann. Gewöhnlich bleibt die Filtrationsrate jedoch unverändert.

Chirurgie/Anästhesie

Bei grosschirurgischen Eingriffen oder während der Anästhesie mit Mitteln, die eine Hypotonie bewirken, blockiert Captopril die Angiotensin-II-Bildung, die sekundär auf die kompensatorische Reninsekretion hin erfolgt. Eine Hypotonie, bei der dieser Mechanismus als Ursache angenommen wird, kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Serum-Elektrolyte

Klinische Prüfungen mit Tensobon comp. haben gezeigt, dass die unter Thiaziden auftretenden Elektrolytveränderungen (Hypokaliämie) durch die Kombination mit Captopril vermindert oder teilweise sogar aufgehoben werden, was durch die Hemmung der Aldosteron-Sekretion erklärt werden kann.

Lebererkrankungen

Thiazide sollen bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder fortschreitender Lebererkrankung vorsichtig angewendet werden, da schon minime Veränderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolyt-Gleichgewichtes ein hepatisches Koma auslösen können. Bei diesen Patienten liegen noch keine Erfahrungen mit Tensobon comp. vor. Tensobon comp. soll deshalb in diesen Fällen nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Überempfindlichkeit

Obschon der hierfür verantwortliche Mechanismus nicht restlos geklärt ist, liegen klinische Anhaltspunkte vor, dass die Hämodialyse mit Membranen hoher Durchflüssigkeit aus Polyacrylnitril-Methallylsulfat (z.B. AN69) sowie eine Hämofiltration und LDL-Apherese bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, eine Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen auslösen und zu einem lebensbedrohlichen Schock führen können.

Zu anaphylaktischen Reaktionen kann es zudem bei Patienten kommen, die während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eine Therapie zur Desensibilisierung mit Wespen- oder Bienengift erhalten. Tensobon comp. muss daher abgesetzt werden, bevor mit der Desensibilisierungstherapie begonnen wird. In solchen Fällen darf Tensobon comp. überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Einfluss auf die Reaktionsfähigkeit

Eine Senkung des Blutdrucks kann Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.

Weitere

Tensobon comp. soll wie jedes andere Präparat, das den peripheren Widerstand senkt, bei Patienten mit Aortenstenose nur mit grösster Vorsicht angewandt werden.

Hyperurikämie oder Gicht können durch Thiazid-Diuretika bei einigen Patienten ausgelöst werden. Die Insulin-Dosen müssen eventuell infolge des Thiazids angepasst werden; auch das Manifestwerden eines latenten Diabetes mellitus wurde nach Thiazidgaben festgestellt.

Pädiatrie

Bislang sind Wirksamkeit und Verträglichkeit in der Pädiatrie mit Tensobon comp. nicht überprüft worden. Für Captopril liegen hingegen limitierte klinische Daten vor.

Husten

Durch ACE-Hemmer ausgelöster Husten (trocken, unproduktiv, bei Absetzen der Behandlung reversibel) sollte bei der Differentialdiagnose eines Hustens in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaftskategorie D (für Captopril und Hydrochlorothiazid). Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Fetus gezeigt. Dieses Medikament ist kontraindiziert für schwangere Frauen oder Frauen, die schwanger werden könnten. Vor Beginn einer Behandlung mit Tensobon comp. sollte deshalb eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

ACE-Hemmer können im zweiten und dritten Trimenon einer Schwangerschaft zu einer schwerwiegenden Schädigung oder zum Tod des Fetus führen. Tritt eine Schwangerschaft unter Tensobon comp. ein, so ist die Therapie unverzüglich abzubrechen, da sowohl Captopril als auch Thiazide die Plazenta passieren.

Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden.

Sowohl Captopril als auch das Thiazid erscheinen in der Muttermilch. Soll die Mutter trotzdem mit Tensobon comp. behandelt werden, dann soll der Säugling nicht weiter gestillt werden.

Unerwünschte Wirkungen

In den meisten Fällen waren die unerwünschten Wirkungen von leichter und vorübergehender Natur und erforderten keine Therapieabbrüche.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit der Anwendung von Tensobon comp. in Zusammenhang gebracht:

Am häufigsten werden Hautausschläge, oft mit Pruritus (4-7%, abhängig von der Nierenfunktion und der Dosierung) sowie Geschmacksstörungen (2-4%, ebenfalls abhängig von der Nierenfunktion und der Dosierung) beobachtet. Diese Erscheinungen verschwinden in der Mehrzahl der Fälle unter fortgesetzter Therapie, bei gleicher oder reduzierter Dosis. Hautausschläge können mit Antihistaminika behandelt werden.

Ferner können gelegentlich auftreten: Schwindelgefühle, Müdigkeit als Folge einer Hypotonie, Magen-Darm-Störungen und trockener unproduktiver Husten (0,5-2%).

In seltenen Fällen wurden gemeldet: Orthostatische Hypotonie, Synkope, Rhinitis, Bronchospasmus.

In Einzelfällen traten unter ACE-Hemmer-Therapie (Tensobon comp. eingeschlossen) angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Lippen, Zunge, Glottis, Larynx oder der Extremitäten auf (siehe nächsten Abschnitt). Tensobon comp. sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Bei Schwellungen, die auf Gesicht, Lippen und Extremitäten begrenzt waren, besserte sich der Zustand im allgemeinen durch das Absetzen von Tensobon comp.

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmassnahmen empfohlen: sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 ml Adrenalin-Lösung (1:1000) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glukokortikoid-Gabe.

Es kann eine Erhöhung der Leberenzyme auftreten, in seltenen Fällen sekundäre Cholestase.

Unter Thiaziden wurden Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie sowie selten Pankreatitiden und Calciumanstieg beobachtet.

Proteinurie tritt selten und vor allem bei Patienten mit bereits bestehenden Nierenerkrankungen auf.

Nephrotisches Syndrom.

Unter Captopril trat in seltenen Fällen Pemphigus sowie Steven-Johnson-Syndrom auf.

Orthostatische Wirkungen und Tachykardie sind selten und treten vor allem bei Patienten mit Volumenmangel auf. Nach Absetzen des Medikamentes wurden keine plötzlichen Blutdruckerhöhungen (Rebound) beobachtet. In Einzelfällen kann insbesondere bei Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder Durchblutungsstörungen des Gehirns ein starker Blutdruckabfall zum Auftreten von Herzkreislauf-Komplikationen führen (z.B. Brustschmerz, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebraler Insult). In Einzelfällen wurde eine Raynaud-Symptomatik verschlechtert.

Erhöhung des BUN und des Serumkreatinins wurden beobachtet, am wahrscheinlichsten bei Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Vorsichtsmassnahmen). Nach Absetzen des Medikamentes sind diese reversibel.

Sehr selten wurden Blutbildveränderungen einschliesslich Abfall der Leukozytenzahl, in Extremfällen Panzytopenie, beobachtet. Dies trifft insbesondere bei Vorliegen von Autoimmunkrankheiten und Einnahme von Immunsuppressiva zu. Gelegentlich trat Eosinophilie auf (in Einzelfällen mit positivem ANA-Titer).

Es wurde selten über ein Syndrom berichtet, bei dem Fieber, Myalgie, Arthralgie, interstitielle Nephritis, Vaskulitis, Hautausschlag oder andere dermatologische Veränderungen, Eosinophilie und eine erhöhte BSG beobachtet wurden.

Fetale/neonatale Morbidität/Mortalität: Die Anwendung von ACE-Hemmern im 2. und 3. Trimenon wurde mit fetaler und neonataler Schädigung, inkl. Todesfällen, in Zusammenhang gebracht.

Weiter wurden folgende Begleiterscheinungen beobachtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang gesichert werden konnte: Kopfschmerz, Schlafstörungen, depressive Symptomatik, Atemnot, Kribbeln und Taubheitsgefühl an den Gliedmassen (Parästhesien), Haarausfall, Impotenz, Muskelschmerz, Pankreatitis, verschwommenes Sehen, trockener Mund.

Befunde der klinischen Labortests

Mit der Verabreichung von Tensobon comp. gingen nur selten klinisch relevante Veränderungen der Standardlaborwerte einher (Hypokaliämie, erhöhtes Serumkreatinin).

Interaktionen

Eine synergistisch antihypertensive Wirkung ist möglich, wenn Captopril zusammen mit anderen Antihypertonika eingesetzt wird, insbesondere mit Diuretika.

Zusammen mit Tensobon comp. können Kaliumzusätze oder kaliumsparende Diuretika wie Spironolacton, Triamteren oder Amilorid zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen, und zwar besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Die blutdrucksenkende Wirkung kann durch gleichzeitige Gabe von entzündungshemmenden Medikamenten, z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin, vermindert werden.

Gleichzeitige Verabreichung von Immunsuppressiva, Zytostatika, systemischen Kortikoiden, kann zu einer Abnahme der weissen Blutkörperchen führen. Bei gleichzeitiger Allopurinol- oder Procainamid-Gabe sind die Leukozyten im Blut zu kontrollieren.

Erhöhte Lithium-Serumspiegel und Symptome einer Lithium-Toxizität wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit Lithium-Salzen und ACE-Hemmern behandelt wurden. Eine regelmässige Kontrolle der Lithium-Serumspiegel ist bei diesen Patienten angezeigt. Wird zusätzlich ein Diuretikum verabreicht, erhöht sich das Risiko einer Lithium-Toxizität.

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und LDL-Apherese mit Dextransulfat wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben.

Eine Abschwächung der Wirkung von Antidiabetika ist möglich.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen bei einer Tensobon comp.-Überdosierung vor. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die wahrscheinliche Auswirkung einer Überdosierung ist Hypotonie, die falls nötig mit einer Infusion von physiologischer Kochsalzlösung behandelt werden kann. Captopril kann aus dem Kreislauf mittels Dialyse entfernt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und bestimmten Hämodialyse-Membranen (z.B. Polyacrylnitratmetalylsulfonat-Membranen) wurden im Rahmen der Dialyse Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) beschrieben.

Liegt die Überdosierung nur kurz zurück, dann kann der Magen ausgepumpt werden. Dehydratation, Elektrolytstörungen, hepatisches Koma und Hypotonie sollen mit einer Standard-Therapie behandelt werden.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Tensobon comp. kann eine falsch positive Aceton-Reaktion im Urin verursachen; dies ist bei Diabetikern zu beachten.

Haltbarkeit

Tensobon comp. Tabletten sollen nicht über 30 °C gelagert werden.

Tensobon comp. Tabletten weisen eine Haltbarkeit von 3 Jahren auf und dürfen nach Ablauf des aufgedruckten Verfalldatums nicht mehr verwendet werden.

IKS-Nummern

47647.

Stand der Information

Oktober 1996.

RL88

Tussiplex®

Zusammensetzung
Eigenschaften/Wirkungen
Pharmakokinetik
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Dosierung/Anwendung
Anwendungseinschränkungen
Unerwünschte Wirkungen
Interaktionen
Überdosierung
Sonstige Hinweise
IKS-Nummern
Stand der Information

Antitussivum, Expektorans

Zusammensetzung

10 ml Sirup

enthalten:

Wirkstoffe:

2 mg Chorphenaminmaleat, 10 mg Phenylephrinhydrochlorid, 10 mg Pholcodin, 100 mg Guaifenesin.

Hilfsstoffe:

Glycerol, Xylit, Sorbit, Saccharin, Cyclamat; Aromatica; Conserv.: E 219.

Eigenschaften/Wirkungen

Die in Tussiplex enthaltenen Substanzen wirken antitussiv, auswurffördernd und antihistaminisch. Sie eignen sich zur Behandlung von allen bei Affektionen der Luftwege auftretenden Begleitsymptome.

Die leicht sedierende Wirkung von Pholcodin dämpft die reflektorische Erregbarkeit. Phenylephrin hat hauptsächlich vasokonstriktorische Eigenschaften und führt zu einer Abschwellung der Schleimhäute.

Pharmakokinetik

Nach einer schnellen gastrointestinalen Resorption wird Guaifenesin rasch metabolisiert und im Urin ausgeschieden.

Chlorphenamin wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Aufgrund eines «first pass effect» wird es in der Leber rasch metabolisiert. Es erscheint nach 30-60 Minuten im Plasma und erreicht nach 2-6 Stunden den Plasmaspitzenwert. Die Verteilung von Chlorphenamin erfolgt auch im Speichel, die Elimination geschieht vorwiegend renal.

Nach der einmaligen oralen Gabe von Pholcodin werden die Plasmaspitzenwerte nach 4-8 Stunden erreicht. Es wird biphasisch eliminiert. Die Clearance beträgt ca. 1 l/min, die Halbwertszeit liegt bei 37 Stunden.

Phenylephrin wird im Gastrointestinaltrakt unregelmässig resorbiert. 15-20 Minuten nach Einnahme kommt es zur Nasenschleimhautabschwellung, welche für 2-4 Stunden anhalten kann. Phenylephrin wird intestinal und in der Leber rasch durch die MAO metabolisiert. Ob Phenylephrin in die Muttermilch übertritt und auf welchem Wege es eliminiert wird, ist unbekannt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Husten verschiedener Genese (entzündlich, krampfartig, allergisch und irritativ):

Husten bei akuten oder chronischen Entzündungen der Luftwege: Bronchitis, Laryngo-Tracheitis, Rhino-Pharyngitis, Schnupfen, Sinusitis.

Keuchhusten, Husten als Begleitsymptom von Kinderkrankheiten, Grippe und Erkältungen.

Husten bei Asthma bronchiale, allergisch bedingter Husten.

Reizhusten und krampfartiger Husten.

Tussiplex mildert auch die Symptome von Entzündungen der oberen Luftwege wie Schleimhautschwellung, triefende Nase und Niesen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene und Kinder über 12 Jahren:

3-4× täglich 10 ml.

Kinder von 6 bis 12 Jahren:

3-4× täglich 5 ml.

Kinder von 3 bis 6 Jahren:

3-4× täglich 2,5 ml.

Vorzugsweise während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen (wenn nötig, sollte die vierte Einnahme vor dem Schlafengehen oder während der Nacht erfolgen).

Hinweis für Diabetiker:

5 ml entsprechen  1/6  Fruchtwert.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe; Opiatabhängigkeit. Tussiplex soll Kindern unter 3 Jahren nicht gegeben werden.

Vorsichtsmassnahmen

Phenylephrin muss bei älteren Patienten (vor allem bei Prostata-Hypertrophie), bei Nierenkrankheiten, schweren kardiovaskulären Krankheiten, Hyperthyreose sowie bei gleichzeitiger Therapie mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva mit äusserster Vorsicht angewendet werden.

Tussiplex kann die Reaktionsfähigkeit vermindern.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschafts-Kategorie C. Es sind keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe in die Muttermilch übergehen können.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig:

Übelkeit, Obstipation.

Selten:

Leichte Effekte auf ZNS-Ebene: Somnolenz, Lethargie, Euphorie. Pholcodin kann zu einer Abhängigkeit führen und leichte Entzugserscheinungen verursachen.

Interaktionen

MAO-Hemmer und trizyklische Antidepressiva verstärken die vasokonstriktorische Wirkung von Phenylephrin.

Überdosierung

Die Überdosierung von Chlorphenamin führt beim Kind zu einer Stimulierung und beim Erwachsenen zu einer Dämpfung des ZNS.

Symptomatische Behandlung.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Bis zu dem auf der Packung aufgedruckten, mit «EXP» bezeichneten Datum.

IKS-Nummern

39293.

Stand der Information

Dezember 1990.

RL88